EGFR-MDM2信號通過PPARγ降解途徑促進NFκB激活.pdf

1、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）屬于酪氨酸激酶受體,它通過激活下游信號蛋白調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖。由于EGFR在多種惡性腫瘤組織中異常表達或突變，因此EGFR也是腫瘤治療的重要靶點，但EGFR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用尚不完全清楚。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ, PPARγ)是

2、一類核激素受體，廣泛參與糖尿病、動脈粥樣硬化、炎癥、癌癥等病理生理過程并發(fā)揮重要作用。PPARγ能通過抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及促進凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。我們之前的研究鑒定了PPARγ具有E3泛素連接酶的功能，前者通過與NFκB/p65相互作用，誘導(dǎo)p65蛋白泛素化、降解，從而終止NFκB介導(dǎo)的炎癥、腫瘤發(fā)生。然而， EGFR與 PPARγ相互關(guān)系機制依然不清楚。此外， EGFR/PPARγ/NFκB信號軸如何發(fā)揮作用機制仍然

3、不明。
　　在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)激活的EGFR發(fā)生細胞核轉(zhuǎn)位，從而磷酸化PPARγ-Y74位點，并招募泛素化連接酶MDM2將PPARγ泛素化標(biāo)記，最終通過蛋白酶體途徑降解PPARγ。PPARγ降解增強了EGFR/NFκB信號介導(dǎo)的細胞增生、存活、化療抑制。PPARγ-Y74A突變體則能逆轉(zhuǎn)這一過程。具體結(jié)果如下：
　　1、激活的細胞核EGFR綁定細胞核PPARγ并誘導(dǎo)PPARγ-Y74位點磷酸化， PPARγ-Y74磷酸化能

4、被EGFR抑制劑Gefitinib阻斷。
　　2、PPARγ-Y74磷酸化招募泛素化連接酶MDM2將PPARγ泛素化標(biāo)記，從而通過蛋白酶體信號降解PPARγ，該過程能被PPARγ-Y74A突變體所阻斷。
　　3、PPARγ降解增強細胞核EGFR/NFκB信號介導(dǎo)的腫瘤細胞增生、化療抑制。PPARγ-Y74A突變體逆轉(zhuǎn)這一過程。而且，PPARγ-Y74A突變體抑制細胞增生，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。
　　4、結(jié)腸癌