HBV相關慢加急性肝衰竭早期預警與干預的臨床研究.pdf

1、我國有9300萬慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年約有30％的慢性HBV感染者會出現(xiàn)自發(fā)的肝炎急性加重;另外，口服抗病毒藥物誘發(fā)的病毒變異，停藥后出現(xiàn)的病毒學反彈及重疊其它嗜肝病毒感染等均可導致慢性HBV感染者發(fā)生肝炎急性加重。肝炎急性加重患者的疾病進程與臨床表現(xiàn)類型復雜多樣，其中部分患者會進展為病死率極高的慢加急性肝衰竭(ACLF)，因而有必要對肝衰竭發(fā)生的風險進行早期預警和超前干預;另外，慢性HBV感染者從發(fā)生肝炎急性加重到進展

2、為ACLF存在較長的時間窗，因而對HBV相關ACLF發(fā)生風險進行早期預警和積極干預具備一定的可能性，把這個時間窗稱之為慢加急性肝衰竭前期(acute on chronic pre-liverfailure，pre-ACLF)，我科專家于2011年首次提出pre-ACLF的概念與診斷標準。然而，國內外至今尚無公認的pre-ACLF診斷標準，其循證醫(yī)學證據(jù)也不充分。
　　針對乙型肝炎肝衰竭前期，目前多采用核苷類藥物抗病毒、護肝及人肝工

3、支持等內科綜合支持治療。但現(xiàn)有的治療方法能否有效阻止疾病進展，目前尚無定論。糖皮質激素具有很強的抑制免疫功能和抗炎癥作用、且有一定的肝細胞保護作用，因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展。與日本學者曾報告糖皮質激素能有效阻止HBV相關慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和慢性乙型肝炎嚴重急性加重患者進一步發(fā)展為肝衰竭，并顯著改善患者的預后。糖皮質激素也被國內外許多肝病醫(yī)生用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭，但療效尚存爭議，其原因可

4、能主要與治療人群的選擇及開始用糖皮質激素治療的時機存在差異有關。
　　早先的研究證明，HBV DNA復制活躍是主要的發(fā)病機制始動因素及導致病程進展原因之一，核苷類似物抗病毒藥物能高度選擇性的抑制HBV聚合酶的逆轉錄部分，達到抑制病毒復制的作用，從而達到治療乙型肝炎的作用。另外，幾個研究表明低HBV DNA和HBVDNA快速遞減可改善HBV相關的ACLF的預后結果。但對HBV相關pre-ACLF抗病毒治療對疾病進程影響的研究尚少。<

5、br>　　本研究旨在回顧性分析1279例重度黃疸CHB和CHB嚴重急性加重患者的肝衰竭發(fā)生風險與相關影響因素，從而擬定出pre-ACLF的診斷標準，為ACLF的早期防治提供循證醫(yī)學證據(jù)。還通過分析糖皮質激素治療56例HBV相關pre-ACLF患者的療效及影響療效的相關因素，擬定出糖皮質激素治療的療效預測模型與路線圖，為合理應用糖皮質激素治療重癥肝病提供幫助。此外，還對1063例HBVDNA陽性的HBV相關pre-ACLF患者進行了抗病毒

6、和非抗病毒的分組分析，根據(jù)肝衰竭發(fā)生率的比較，得出抗病毒治療可有效阻止HBV相關pre-ACLF的疾病進展，降低肝衰竭發(fā)生率，并對不同肝損害程度下肝衰竭發(fā)生率的分析，得出HBV相關pre-ACLF患者應盡早抗病毒治療以改善病情。
　　結果:
　　1.1279例重度黃疸的慢性乙型肝炎(CHB)和/或CHB嚴重急性加重患者，分析不同水平的血清丙氨酸轉氨酶(ALT)與ACLF的關系，發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清ALT水平分別為15

7、.6±14.5×ULN和14.8±14.5×ULN，兩者間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.430);分層分析顯示，不同血清ALT水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差也無統(tǒng)計學意義(P=0.338)。
　　2.不同血清天冬氨酸轉氨酶(AST)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清AST水平分別為16.5±15.2×ULN和12.4±15.2×ULN，兩者間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001);分層分析顯示，不同血清AST水平之間患者的ACL

8、F發(fā)生率相差有統(tǒng)計學意義(P＜0.001);AST水平越高者，其ACLF發(fā)生率也越高;AST≥10×ULN患者的ACLF發(fā)生率為28.3％(164/579)，而＜10×ULN患者的ACLF發(fā)生率僅為16.9％(118/700)，兩者間差異有統(tǒng)計學意義(X2=23.584，P＜0.001)。
　　3.不同血清總膽紅素(TBil)水平之間患者的發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血清TBil水平分別為265.9±172.8μ mol/L和270.

9、4±172.5μ mol/L，兩者間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.634);分層分析顯示，不同血清TBil水平之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。
　　4.不同血漿凝血酶國際標準化比值(INR)水平之間患者發(fā)生與未發(fā)生肝衰竭的基線血漿INR水平分別為1.56±0.43和1.24±0.43，兩者間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。分層分析顯示，不同血漿INR值之間患者的ACLF發(fā)生率相差有統(tǒng)計學意義(P＜0.0

10、01);INR值越高者，其肝衰竭發(fā)生率也越高。
　　5.提出pre-ACLF的診斷標準為:①血漿INR≥1.30;②血清AST≥10×ULN且有明顯黃疸（血清TBil≥51.3μ mol/L），或者血清TBil≥342.0μ mol/L。本組病例中，達到與未達到上述診斷標準患者的ACLF發(fā)生率分別為45.9％(195/425)和10.2％(87/854)，兩者間差異有統(tǒng)計學意義(X2=208.3，P＜0.001)。本標準的陽性與陰

11、性預測值分別為45.9％和89.8％，靈敏度與特異度分別為69.1％和76.9％。
　　6.多因素Logistic回歸分析顯示，基線INR、AST、TBil、ALT水平及患者年齡是預測ACLF發(fā)生風險的獨立指標。由此，構建的ACLF發(fā)生風險預測模型為:pY=1=eX/(1+ eX),X=-10.245+0.026×AST(ULN)-0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/dL)+4.642×INR+0.049×年

12、齡（歲），Y=1表示4周內進展為ACLF。
　　7.56例研究對象均系HBV相關pre-ACLF患者，經(jīng)地塞米松（10 mg，靜脈注射，每日上午1次）治療5天，治療5天時血清TBil水平較基線下降＞50％者稱為快速應答，下降30％-50％者稱為部分應答，＜30％者稱為無應答，94.6％患者糖皮質激素治療5天時的血清TBil水平較治療前下降，其中快速應答者30例(53.6％)、部分應答者11例(19.6％)、無應答者15例(26.8

13、％)。
　　8.快速應答組停用激素后血清TBil水平持續(xù)降低，并顯著低于部分應答組和無應答組，P均＜0.001;停用激素后血清TBil水平，部分應答組與無應答組之間除治療10天時存在統(tǒng)計學上差異外(p=0.022)，在14天、21天與28天時均無統(tǒng)計學上的差異(P＞0.05)。
　　9.激素治療結束時30例快速應答和11例部分應答患者無1人發(fā)展為慢加急性肝衰竭與死亡，而無應答組患者的慢加急性肝衰竭發(fā)生率與病死率分別為33.3

14、％(5/15)和13.3％(2/15)。
　　10.黃疸持續(xù)時間(P=0.013，OR1.258，95％CI1.050-1.508)、PTA(P=0.029，OR0.014,95％CI0.000-0.650)及ALT/TBil比值(P=0.013, OR0.735,95％CI0.577-0.963)是影響糖皮質激素療效的獨立因素，而血清ALT(P=0.722，OR0.999，95％CI0.996-1.003)、AST(P=0.40

15、7, OR1.001,95％CI0.999-1.004)、白蛋白(P=0.967, OR0.997,95％CI0.845-1.176)不是影響糖皮質激素療效的獨立因素。并推算出糖皮質激素療效數(shù)學預測模型為:Py=ex/(1+ ex)，X=0.687+0.125×黃疸時間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。
　　結論:
　　1.基線ALT、AST、TBil與INR水平與患者年齡是影響肝衰竭發(fā)生的獨立危險因素

16、。pre-ACLF的診斷標準是:①INR≥1.30;②AST≥10倍正常值上限(ULN)且有明顯黃疸(TBil≥51.3μ mol/L)，或者TBil≥342.0μ mol/L。由此，構建的ACLF發(fā)生風險預測模型為:PY=1=eX/(1+eX)，X=-10.245+0.026×AST(ULN)-0.025×ALT(ULN)+0.046×TBil(mg/dL)+4.642×INR+0.049×年齡（歲），Y=1表示4周內進展為ACLF。

17、PY值越大者的ACLF發(fā)生率也越高。
　　2.糖皮質激素能有效阻止HBV相關慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)患者進一步發(fā)展為肝衰竭，并顯著改善患者的預后。適應證、治療時機與療程的正確選擇是提高糖皮質激素治療效果、減少其副作用的關鍵。并推算出糖皮質激素療效數(shù)學預測模型為:Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黃疸時間-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。Py值越低者、越能有效降低肝衰竭率。