4--O-(1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲?；?阿奇霉素衍生物的設(shè)計、合成與抗菌活性研究.pdf

1、自紅霉素于上世紀50年代上市以來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床抗感染治療上的應用是非常成功的，直至細菌耐藥性問題的出現(xiàn)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以其對呼吸道感染、皮膚軟組織感染和泌尿生殖系統(tǒng)感染的良好療效，在臨床上的使用特別普遍。但其廣泛使用不可避免的會對細菌突變產(chǎn)生選擇作用，使細菌由于不同機制產(chǎn)生了各種相應類型的耐藥性。為了對抗不斷出現(xiàn)的耐藥型細菌，解決耐藥菌感染所產(chǎn)生的各種問題，迫切要求我們不斷尋找新的有效藥物對抗細菌耐藥性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)

2、構(gòu)修飾是該領(lǐng)域研究的一個熱點，針對此類化合物的半合成改造尋找新型藥物是一個非常有效的途徑。在過去的幾十年中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的開發(fā)蓬勃發(fā)展，歷經(jīng)三代的開發(fā)，獲得了一系列應用于臨床的有效藥物，進入臨床的該類藥物已達幾十種，如今大環(huán)內(nèi)酯的研發(fā)已進入第四代。
　　 大環(huán)內(nèi)酯抗生素與其靶點的作用部位是在細菌核糖體50S亞基的肽通道表面，緊鄰肽酰轉(zhuǎn)移酶中心。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)以及延伸出側(cè)鏈能與肽通道內(nèi)核苷酸殘基結(jié)合，在相應位置上阻塞肽通道，阻止核糖

3、體新生肽鏈的延長，使其不能合成成熟的蛋白，抑制細菌生長。我們所設(shè)計引入的C4"氨基甲酸酯側(cè)鏈伸展方向為PTC區(qū)域，側(cè)鏈能與該處的核苷酸殘基相作用，獲得二級作用機制;C11引入的側(cè)鏈可以與Ⅱ區(qū)35發(fā)夾結(jié)構(gòu)的A752區(qū)域作用進一步增強抗菌活性。
　　 我們完成了共4個系列44個目標化合物的合成分離與純化，并優(yōu)化了合成路線，完成了所合成化合物的抗菌活性評價，對其構(gòu)效關(guān)系進行了總結(jié)。
　　 對敏感型金黃色葡萄球菌化合物S6活性達

4、到0.008μg/mL，化合物S8、R3分別達到了0.03μg/ml和0.016μg/ml。對敏感型化膿性鏈球菌的MIC值，R、S系列化合物幾乎都達到0.002μg/mL。對肺炎鏈球菌耐藥菌的活性，R、S系列所有化合物MIC都達到0.25μg/mL以下。對ermB型肺炎鏈球菌耐藥菌，S3、S8的MIC達到0.06μg/mL(MICAZM∶128μg/mL)，對mefA型肺炎鏈球菌耐藥菌化合物S2～S4達到0.03μg/mL（MICAZM

5、∶4μg/mL），對ermB+mefA型肺炎鏈球菌耐藥菌S3、S6、S8達到0.125μg/mL（MICAZM∶256μg/mL）。
　　 目標化合物表現(xiàn)出對肺炎鏈球菌良好的的活性。4"修飾對ermB型耐藥菌、mefA型耐藥菌以及ermB+mefA混合型的耐藥菌的抗菌活性提高顯著。尤其對ermB型和ermB+mefA混合型耐藥菌表現(xiàn)最好，活性提高約100～1000倍，達到敏感范圍(1μg/mL;MICAZM∶128μg/mL)。

6、多個化合物對三種耐藥菌最好的活性都能達到0.25μg/mL。對敏感型化膿性鏈球菌活性也較好。
　　 C11側(cè)鏈的引入可以在其基礎(chǔ)上進一步提高抗菌活性，所得目標化合物都表現(xiàn)出極好的抗菌活性。C11修飾后的產(chǎn)物使活性在4"修飾的基礎(chǔ)上平均提高了約4～8倍。兩位置同時修飾后，化合物抗菌活性與AZM相比可提高1000倍以上。對大部分（除MRSA外）菌株C11側(cè)鏈末端為對甲氧基芐基時活性要略優(yōu)于末端無取代的芐基。
　　 對ermB

7、型耐藥的肺炎鏈球菌，C11位無長側(cè)鏈的化合物活性受4"末端基團影響較大;當化合物具有C11芳烷基氨甲?；鶄?cè)鏈時，活性幾乎不受4"末端基團影響。C11，12環(huán)碳酸酯系列中，以4"末端為2，6-二氯芐基活性最好，對甲基芐基、鄰氟芐基次之;C11，12無修飾時，4"末端鄰氯芐基活性最低，末端間氯芐基活性最優(yōu)。
　　 對mefA型耐藥的肺炎鏈球菌，C11，12環(huán)碳酸酯系列中4"末端苯環(huán)上無取代基時活性最弱，對硝基取代和間氟取代次之;C1