肌肉松馳藥哌庫溴銨的合成工藝研究.pdf

1、哌庫溴銨是由匈牙利Gedeon Richter公司研發(fā)的長時效非去極化肌松藥，作為麻醉中重要的輔助用藥，已先后在巴西、俄羅斯、香港等多個國家和地區(qū)上市。其合成工藝國內至今還未見報道，而國外僅有少量文獻報道。該藥主要從國外進口，因此開發(fā)一條適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝具有很大的經(jīng)濟價值。 我們參考相關文獻，以便宜易得的5α-表雄酮為原料，經(jīng)磺?；?、消除兩步反應制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(2)，收率70.5％。同時對文獻報道的2β，16

2、β-二(4-甲基哌嗪基)-3α-羥基-5α-雄甾-17-酮(5)的兩種合成方法進行了實驗對比，發(fā)現(xiàn)雖然兩者總收率相近，但方法二在制備17β-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(3)時，存在轉化率低，產(chǎn)物結晶時間不易控制等問題。最終確定方法一為最佳方案，在對化合物(2)進行溴代、環(huán)氧化反應后，去除文獻中采用的氮氣保護進行N-甲基哌嗪取代，收率51.7％，降低了成本。以工業(yè)上常用的硼氫化鉀代替易潮解的硼氫化鈉進行羰基還原，以甲醇替換了昂貴

3、的四氫呋喃作溶劑，減化了后處理，收率88.2％(文獻[15]收率：82％)。酯化反應時，以二氯甲烷作溶劑，減少乙酸酐的用量，反應畢，采用先減壓蒸干后調堿分相的方法，節(jié)省了堿的用量及操作時間，所得油狀物無需用正己烷結晶。保證純度的同時，提高了收率(83.7％)。進而與甲磺酸甲酯成季銨鹽，最后與溴化鋰作用交換陰離子得哌庫溴銨，總收率12％。所得產(chǎn)物及部分中間體經(jīng)核磁共振譜確認。 本文還重點討論了各中間體及產(chǎn)物的純化，通過大量的實驗分