復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的研制及藥物動力學(xué)研究.pdf

1、目的：①在實(shí)驗(yàn)條件下考察豬傳染性胸膜肺炎放線桿菌對鹽酸頭孢噻呋的耐藥情況，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行鹽酸頭孢噻呋和魚腥草聯(lián)合應(yīng)用的體外藥效學(xué)研究； ②根據(jù)獸醫(yī)臨床聯(lián)合用藥的目的，制備鹽酸頭孢噻呋和魚腥草的復(fù)方油性混懸劑； ③利用藥物動力學(xué)的方法考察該復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑是否具備緩釋長效的特點(diǎn)。 方法：①體外研究部分：利用MIC倍倍遞增法，用鹽酸頭孢噻呋體外誘導(dǎo)敏感豬胸膜肺炎放線桿菌APP-0成為耐藥子代APP-Y100，通

2、過MIC，形態(tài)學(xué)，耐藥穩(wěn)定性，生長動力學(xué)和體內(nèi)、外藥效學(xué)研究觀察生物學(xué)特性變化； ②制劑研究部分：采用正交設(shè)計(jì)法，篩選合適的藥物輔料，以研缽研磨分散法制各混懸劑，然后考察樣品沉降比、含量、外觀性狀、粒徑等各項(xiàng)指標(biāo)。 ③藥物動力學(xué)研究部分：36只SPF大鼠隨機(jī)平均分成3組，A組：單劑量注射復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑[50mg(kg·b·w)]；B組單劑量注射鹽酸頭孢噻呋混懸劑[50mg/(kg·b·w)]；C組單劑量注射頭孢噻

3、呋鈉粉針[50mg/(kg·b·w)]。采用反相高效液相色譜內(nèi)標(biāo)法測定血漿藥物濃度，血漿濃度最低檢測限為0.1mg/L，并以DAS2.0藥動學(xué)程序和SPSS(11.0)統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果：①頭孢噻呋對耐藥子代APP-Y100的MIC比APP-0提高了128倍，無藥培養(yǎng)30代后，MIC為APP-0的64倍。在頭孢噻呋的壓力下，APP菌體由球桿狀變?yōu)闂U狀，個體變大。無頭孢噻呋的壓力下，敏感母體和耐藥子代倍增呈現(xiàn)無顯著

4、性差異(P＞0.05)，而有頭孢噻呋環(huán)境下存在顯著性差異(P＜0.05)。體內(nèi)試驗(yàn)，低、高劑量組APP-0和APP-Y100的小白鼠存活率分別為80％、100％和0％、80％。 ②正交實(shí)驗(yàn)顯示最佳組合為A282C3，測定復(fù)方頭孢噻呋混懸劑的沉降體積比為90.4％，制劑重分散性良好，粒徑在2.0～10.0μm占74.5％，相對含量6個月仍維持在98％以上，外觀均無大的變化，并且通針性良好，對高溫、高濕穩(wěn)定，能順利進(jìn)行肌肉注射；

5、 ③A、B、C組藥時數(shù)據(jù)均符合一級吸收二室模型(權(quán)重=1/cc)，主要動力學(xué)參數(shù)及擬合方程如下：A組：T1/2Kα為(1.253±0.100)h,T1/2α為(1.532±0.191)h，T1/2β為(15.321±3.755)h，Tpeak為(2.000±0.000)h，Cmax為(35.203±5.732)mg/L，AUC為(229.51±18.278)mg/L·h，Ka為(0.556±0.046)1/h，MRT0→48(h)為

6、(8.049±0.274)h，擬合方程為：C=313.754e-0.458t+4.249e-0.047t-318.003e-0.556t。B組：T1/2Kα為(0.341±0.090)h,T1/2α為(1.734±0.300)h，T1/2β為(10.186±1.842)h，Tpeak為(1.000±0.000)h，Cmax為(43.919±1.51)mg/L，AUC為(188.488±9.611)mg/L·h，Ka為(2.154±0.6

7、73)1/h，MRT0→48(h)為(6.872±0.449)h，擬合方程為：C=52.917e-0.407t+5.651e-0.069t-58.568e-2.154t。C組：T1/2Kα為(0.044±0.012)h,T1/2α為(0.456±0.079)h，T1/2β為(0.983±0.010)h，Tpeak為(0.167±0.000)h，Cmax為(159.091±19.971)mg/L，AUC為(128.554±6.625)mg

8、/L·h，Ka為(16.340±a:3.844)1/h，MRT0→48(h)為(0.911±0.059)h，擬合方程為：C=123.222e-1.550t+5.651e-0.705t-128.873e-16.340t。 結(jié)論：①本試驗(yàn)用MIC倍倍遞增法，在頭孢噻呋壓力下，成功誘導(dǎo)出耐頭孢噻呋的耐藥菌株，其耐藥性通過體內(nèi)外試驗(yàn)獲得證實(shí)。 ②魚腥草油與頭孢噻呋對耐藥的豬胸膜肺炎放線桿菌菌株有協(xié)同作用，對原代菌有相加作用。