COX-2在子宮內(nèi)膜病變發(fā)生發(fā)展中的作用及其與ER PR的相關(guān)性.pdf

1、子宮內(nèi)膜癌是常見的女性生殖道三大惡性腫瘤之一，近年來國內(nèi)外的研究均表明子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率持續(xù)上升。從1987年至今子宮內(nèi)膜癌的死亡率提高了50﹪。但是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制尚未明了。子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的比率已經(jīng)由60年代的1∶10變?yōu)楝F(xiàn)在的1∶1。其治療手段包括手術(shù)、放療、化療和多種方式的綜合治療。目前總的治療原則是早期以手術(shù)為主，按分期及高危因素選擇最適宜的輔助治療(或僅手術(shù)治療即可)；晚期患者則以綜合治療為主，根據(jù)病變部位及全身狀況(

2、年齡，有無內(nèi)科合并癥等)選擇手術(shù)縮瘤、術(shù)后輔助放療、化療；或以放射治療為主輔以化療及激素治療。Kistner于1959年證實了孕激素可以使子宮內(nèi)膜癌的腺體向良性逆轉(zhuǎn)。以后又有作者對448例子宮內(nèi)膜癌患者的子宮內(nèi)膜進(jìn)行手術(shù)前后的比較觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予孕激素治療者，其子宮內(nèi)膜在治療后，在結(jié)構(gòu)和功能上均向好的方向轉(zhuǎn)化，但是孕激素的作用機制仍然沒有明確。Burke(1994)對具有高危因素的62例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后給予PAC方案化療6個療程

3、隨訪37個月的結(jié)果表明化療僅能提高生存率不能預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，現(xiàn)階段人們的研究目標(biāo)是如何預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及提高患者的生存率。 近年來的研究表明環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而且COX-2的高表達(dá)與雌激素受體有關(guān)。COX-2可能通過不同的途徑促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，而且還與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后有關(guān)。因此近年來COX-2與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系倍受關(guān)注。孕激素的作用機制

4、可能包括著孕激素的應(yīng)用可以抑制COX-2的表達(dá)從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素：PGs的限速酶。有COX-1和COX-2兩種異構(gòu)酶。近年來的大量研究表明：COX-2的過量表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。COX-2通過啟動炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管形成等參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。體外實驗的結(jié)果顯示：在子宮內(nèi)膜癌的血管內(nèi)皮細(xì)胞株培養(yǎng)的過

5、程中加入不同劑量的雌二醇其COX-2的表達(dá)也不同，且有正相關(guān)性。但是也有研究結(jié)果提示在子宮內(nèi)膜癌中COX-2與ER、PR呈負(fù)相關(guān)。因此COX-2與ER、PR的關(guān)系尚未明確。 從子宮內(nèi)膜增生過長到子宮內(nèi)膜癌是一個連續(xù)的發(fā)展的過程，COX-2在這個發(fā)展過程中起到什么樣的作用?COX-2的存在是否影響ER、PR的表達(dá)繼而影響雌激素對子宮內(nèi)膜的作用?能否在子宮內(nèi)膜增生過長時期就應(yīng)用COX-2的抑制劑來阻斷其向子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的進(jìn)程?這些問

6、題都需要進(jìn)一步研究，也是本課題的立論根據(jù)。 本課題的研究目的就是檢測正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生過長和子宮內(nèi)膜腺癌中COX-2的表達(dá)情況，了解其在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用；同時測定標(biāo)本中ER、PR的表達(dá)情況，了解在子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生過長中COX-2與ER、PR的相關(guān)性。 材料與方法 1.研究對象 選擇2004年1月至2006年12月于我院因子宮內(nèi)膜腺癌(未行治療的新發(fā)病例)行子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)有或

7、無盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的子宮內(nèi)膜病理組織(術(shù)后病理證實為子宮內(nèi)膜腺癌)的石蠟標(biāo)本27例，子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過長的內(nèi)膜石蠟標(biāo)本6例，簡單型增生過長的內(nèi)膜石蠟標(biāo)本7例，子宮脫垂病人的內(nèi)膜石蠟標(biāo)本10例為研究對象，入選者排除患有乳腺癌、子宮肌瘤、糖尿病、高血壓、心臟病、肝腎及凝血功能異常者及長期服用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥的病人，排除絕經(jīng)后激素替代治療的病人．共收集50例，分為四組：子宮內(nèi)膜腺癌者27例，子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過長6例，子宮內(nèi)膜簡單型增生過長

8、7例，子宮脫垂10例。其中對子宮內(nèi)膜腺癌組按照FIGO的臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ期12例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例。所有標(biāo)本經(jīng)10﹪中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切成4-5μm厚的切片。 2.研究方法用免疫組織化學(xué)法檢測各組標(biāo)本中COX-2、ER和PR的表達(dá)情況，并比較同組不同期別的內(nèi)膜腺癌中COX-2的表達(dá)差異，不同病理分級的內(nèi)膜腺癌中COX-2表達(dá)的差異及不同組別中COX-2表達(dá)的差異。并在子宮內(nèi)膜腺癌及增生過長組中研究COX-2與ER、PR

9、之間的相關(guān)性。 3.統(tǒng)計學(xué)分析實驗所得到的數(shù)據(jù)，計量資料均以X±S表示。不同實驗組之間的統(tǒng)計分析采用單因素方差分析或者成組T檢驗，兩兩比較采用q檢驗。正態(tài)分布資料的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布資料采用Spearman相關(guān)分析。p≤0.05表示差異有顯著性。所有數(shù)據(jù)處理均在SAS 8.0中完成。 結(jié)果 1.COX-2在子宮內(nèi)膜腺癌組不同的病理期別之間的差異子宮內(nèi)膜腺癌的病人按照FIGO的臨床病理

10、分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個期別(即分為3組)，每組患者在年齡、身高、體重及BMI方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究發(fā)現(xiàn)COX-2在不同期別的表達(dá)中存在差異且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)。主要表現(xiàn)為Ⅲ期與其他期別之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。p(Ⅰ，Ⅱ)>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，p(Ⅰ，Ⅲ)<0．05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，p(Ⅱ，Ⅲ)<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 2．COX-2在子宮內(nèi)膜腺癌、子宮內(nèi)膜增生過長和正常子宮內(nèi)膜之間的差異COX-2

11、在子宮內(nèi)膜腺癌組、增生過長組和正常子宮內(nèi)膜之間表達(dá)存在差異，兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)。 3.COX-2在子宮內(nèi)膜腺癌不同病理分級之間的差異子宮內(nèi)膜腺癌的病人按照病理學(xué)分級分為G1(高分化)期、G2(中分化)期和G3(低分化)期。這三個期別的患者在年齡、體重、身高上沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究發(fā)現(xiàn)COX-2的平均積分光密度G3>G2>G1，但經(jīng)比較在統(tǒng)計學(xué)上沒有差別(p>0.05)。 4.子宮內(nèi)膜病變中COX-2與ER、P

12、R的相關(guān)性在子宮內(nèi)膜腺癌和子宮內(nèi)膜增生過長中COX-2的表達(dá)與ER、PR存在負(fù)相關(guān)的趨勢，但是沒有顯著相關(guān)性。 5.COX-2在簡單型增生過長和復(fù)雜型增生過長之間的差異COX-2在簡單型增生過長和復(fù)雜型增生過長之間的表達(dá)存在差異且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)。 結(jié)論 1.正常子宮內(nèi)膜、增生過長的子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜腺癌中都有COX-2的表達(dá)，但是在子宮內(nèi)膜腺癌和增生過長的子宮內(nèi)膜中COX-2的表達(dá)明顯高于正常子