COX-2在子宮內膜病變發(fā)生發(fā)展中的作用及其與ER PR的相關性.pdf

1、子宮內膜癌是常見的女性生殖道三大惡性腫瘤之一，近年來國內外的研究均表明子宮內膜癌的發(fā)病率持續(xù)上升。從1987年至今子宮內膜癌的死亡率提高了50﹪。但是子宮內膜癌的發(fā)病機制尚未明了。子宮內膜癌和宮頸癌的比率已經由60年代的1∶10變?yōu)楝F在的1∶1。其治療手段包括手術、放療、化療和多種方式的綜合治療。目前總的治療原則是早期以手術為主，按分期及高危因素選擇最適宜的輔助治療(或僅手術治療即可)；晚期患者則以綜合治療為主，根據病變部位及全身狀況(

2、年齡，有無內科合并癥等)選擇手術縮瘤、術后輔助放療、化療；或以放射治療為主輔以化療及激素治療。Kistner于1959年證實了孕激素可以使子宮內膜癌的腺體向良性逆轉。以后又有作者對448例子宮內膜癌患者的子宮內膜進行手術前后的比較觀察，結果發(fā)現術前給予孕激素治療者，其子宮內膜在治療后，在結構和功能上均向好的方向轉化，但是孕激素的作用機制仍然沒有明確。Burke(1994)對具有高危因素的62例子宮內膜癌患者術后給予PAC方案化療6個療程

3、隨訪37個月的結果表明化療僅能提高生存率不能預防遠處轉移。因此，現階段人們的研究目標是如何預防子宮內膜癌的遠處轉移及提高患者的生存率。 近年來的研究表明環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的高表達與子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展有關，而且COX-2的高表達與雌激素受體有關。COX-2可能通過不同的途徑促進子宮內膜癌的發(fā)生，而且還與子宮內膜癌的預后有關。因此近年來COX-2與子宮內膜癌的關系倍受關注。孕激素的作用機制

4、可能包括著孕激素的應用可以抑制COX-2的表達從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸轉化為前列腺素：PGs的限速酶。有COX-1和COX-2兩種異構酶。近年來的大量研究表明：COX-2的過量表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。COX-2通過啟動炎癥反應，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進腫瘤新生血管形成等參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。體外實驗的結果顯示：在子宮內膜癌的血管內皮細胞株培養(yǎng)的過

5、程中加入不同劑量的雌二醇其COX-2的表達也不同，且有正相關性。但是也有研究結果提示在子宮內膜癌中COX-2與ER、PR呈負相關。因此COX-2與ER、PR的關系尚未明確。 從子宮內膜增生過長到子宮內膜癌是一個連續(xù)的發(fā)展的過程，COX-2在這個發(fā)展過程中起到什么樣的作用?COX-2的存在是否影響ER、PR的表達繼而影響雌激素對子宮內膜的作用?能否在子宮內膜增生過長時期就應用COX-2的抑制劑來阻斷其向子宮內膜癌發(fā)展的進程?這些問

6、題都需要進一步研究，也是本課題的立論根據。 本課題的研究目的就是檢測正常子宮內膜、子宮內膜增生過長和子宮內膜腺癌中COX-2的表達情況，了解其在子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用；同時測定標本中ER、PR的表達情況，了解在子宮內膜癌和子宮內膜增生過長中COX-2與ER、PR的相關性。 材料與方法 1.研究對象 選擇2004年1月至2006年12月于我院因子宮內膜腺癌(未行治療的新發(fā)病例)行子宮內膜癌根治術有或

7、無盆腔淋巴結清掃術的子宮內膜病理組織(術后病理證實為子宮內膜腺癌)的石蠟標本27例，子宮內膜復雜型增生過長的內膜石蠟標本6例，簡單型增生過長的內膜石蠟標本7例，子宮脫垂病人的內膜石蠟標本10例為研究對象，入選者排除患有乳腺癌、子宮肌瘤、糖尿病、高血壓、心臟病、肝腎及凝血功能異常者及長期服用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥的病人，排除絕經后激素替代治療的病人．共收集50例，分為四組：子宮內膜腺癌者27例，子宮內膜復雜型增生過長6例，子宮內膜簡單型增生過長

8、7例，子宮脫垂10例。其中對子宮內膜腺癌組按照FIGO的臨床病理分期標準分為Ⅰ期12例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例。所有標本經10﹪中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切成4-5μm厚的切片。 2.研究方法用免疫組織化學法檢測各組標本中COX-2、ER和PR的表達情況，并比較同組不同期別的內膜腺癌中COX-2的表達差異，不同病理分級的內膜腺癌中COX-2表達的差異及不同組別中COX-2表達的差異。并在子宮內膜腺癌及增生過長組中研究COX-2與ER、PR

9、之間的相關性。 3.統(tǒng)計學分析實驗所得到的數據，計量資料均以X±S表示。不同實驗組之間的統(tǒng)計分析采用單因素方差分析或者成組T檢驗，兩兩比較采用q檢驗。正態(tài)分布資料的相關性分析采用Pearson相關分析，非正態(tài)分布資料采用Spearman相關分析。p≤0.05表示差異有顯著性。所有數據處理均在SAS 8.0中完成。 結果 1.COX-2在子宮內膜腺癌組不同的病理期別之間的差異子宮內膜腺癌的病人按照FIGO的臨床病理

10、分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個期別(即分為3組)，每組患者在年齡、身高、體重及BMI方面沒有統(tǒng)計學差異。研究發(fā)現COX-2在不同期別的表達中存在差異且差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。主要表現為Ⅲ期與其他期別之間的差異有統(tǒng)計學意義。p(Ⅰ，Ⅱ)>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，p(Ⅰ，Ⅲ)<0．05，差異有統(tǒng)計學意義，p(Ⅱ，Ⅲ)<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。 2．COX-2在子宮內膜腺癌、子宮內膜增生過長和正常子宮內膜之間的差異COX-2

11、在子宮內膜腺癌組、增生過長組和正常子宮內膜之間表達存在差異，兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。 3.COX-2在子宮內膜腺癌不同病理分級之間的差異子宮內膜腺癌的病人按照病理學分級分為G1(高分化)期、G2(中分化)期和G3(低分化)期。這三個期別的患者在年齡、體重、身高上沒有統(tǒng)計學差異。研究發(fā)現COX-2的平均積分光密度G3>G2>G1，但經比較在統(tǒng)計學上沒有差別(p>0.05)。 4.子宮內膜病變中COX-2與ER、P

12、R的相關性在子宮內膜腺癌和子宮內膜增生過長中COX-2的表達與ER、PR存在負相關的趨勢，但是沒有顯著相關性。 5.COX-2在簡單型增生過長和復雜型增生過長之間的差異COX-2在簡單型增生過長和復雜型增生過長之間的表達存在差異且差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。 結論 1.正常子宮內膜、增生過長的子宮內膜及子宮內膜腺癌中都有COX-2的表達，但是在子宮內膜腺癌和增生過長的子宮內膜中COX-2的表達明顯高于正常子