水力空化混合器強化超臨界流體輔助霧化制備超細微粒的研究.pdf

1、微粒和亞微粒材料在許多與化工有關的行業(yè)，諸如催化劑、涂料、燃料、顏料、陶瓷材料和超導體等，尤其是藥物行業(yè)得到了廣泛的應用。藥物劑型是藥物輸送的必然途徑，第三代制劑(即控釋制劑)和第四代制劑(即靶向制劑)已成為這一領域的研究熱點。傳統(tǒng)的微粒制備工藝如噴霧干燥、氣流研磨和液體抗溶劑結晶等都難以有效控制微粒的粒度和粒度分布，不能滿足藥物劑型對微粒的要求。近年來，隨著超臨界流體技術研究的深入，利用超臨界輔助霧化法(supercritical f

2、luid assisted atomization，SAA)制造微米級、納米級微粒被認為是取代現(xiàn)存微粒制備技術的有效途徑之一。本文將水力空化混合器(hydrodynamiccavitation mixer，HCM)引入超臨界輔助霧化過程，形成了引入水力空化混合器強化超臨界輔助霧化的方法(Supercritical fluid assisted atomization introduced byhydrodynamic cavitatio

3、n mixer，SAA-HCM)，成功制備了藥物、聚合物以及由聚合物為壁材的藥物微膠囊。 首先建立了一套SAA-HCM實驗裝置。針對SAA飽和器內(nèi)兩相間的傳質(zhì)速率和混合效率是關鍵因素這一特點，引入了水力空化混合器代替飽和器以強化傳質(zhì)過程。實驗結果表明，該裝置可以滿足實驗對設備和工藝的要求，而且可以實現(xiàn)對重要操作條件如混合器壓力和溫度、溶液濃度、溶液進液速率和沉淀器溫度等的調(diào)節(jié)和控制，并能保持良好的穩(wěn)定性；比較無有篩板的混合器處理

4、的亞甲基藍溶液濃度的變化和微粒性能，分別證實了水力空化的存在，和空化強化傳質(zhì)的效應。 在自行建立的SAA-HCM裝置上，以羅紅霉素和鹽酸左氧氟沙星為模型藥物，系統(tǒng)考察了混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑、進料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)和溶液濃度等操作參數(shù)對有機藥物產(chǎn)品顆粒形態(tài)、粒徑和粒徑分布等的影響。實驗結果表明，SAA-HCM能成功制備出羅紅霉素、左氧氟沙星的納米級微粒和氣溶膠給藥配方微粒。水力空化混合器一方面增加了停留時

5、間，另一方面通過空化效應以強化混合，使溶劑中的CO<,2>摩爾分率接近于平衡值，所得粉體的直徑更小也更趨于均勻。各操作參數(shù)對微粒粒徑及粒徑分布均有不同程度的影響，經(jīng)SAA-HCM處理的藥物未發(fā)生降解。另外，還考察了SAA-HCM過程中混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑和進料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)等操作參數(shù)對聚乳酸產(chǎn)品顆粒形貌、粒徑和粒徑分布等的影響，成功制備了聚乳酸超細微粒。以聚乳酸/二氯甲烷/羅紅霉素/SC-CO<,2>為對象

6、，利用SAA-HCM過程成功制備了以聚乳酸為壁材的羅紅霉素微膠囊，考察了混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑、進料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)和溶液濃度對微粒形態(tài)、粒徑、包裹率和釋放曲線的影響，在沉淀器溫度為50℃時能得到界面清晰的微膠囊顆粒。實驗發(fā)現(xiàn)，隨著R的增加，微粒粒徑相應減小，但在R為1.4～1.8范圍內(nèi)，微粒粒徑無明顯的變化，載藥量和包封率增大，同時釋藥速率加快；隨著混合器壓力的增加，微粒粒徑相應減小，載藥量和包封率均有所增大

7、，釋藥速率也隨之加快；增加初始溶液聚乳酸的濃度，微粒粒徑相應增加，載藥量下降，而包封率上升，釋放曲線下降；反之增加初始溶液羅紅霉素濃度，微粒粒徑相應增加，但載藥量、包封率和釋放曲線都隨之下降。 最后，以萘、膽固醇為模型藥物，結合文獻報道的萘/甲苯/CO<,2>、膽固醇/溶劑/CO<,2>相平衡數(shù)據(jù)和SAA過程原理，研究了溶劑/CO<,2>和溶劑/溶質(zhì)/CO<,2>相平衡數(shù)據(jù)與產(chǎn)品顆粒特性的關系。結果表明：二元相平衡數(shù)據(jù)是選擇SA

8、A-HCM操作參數(shù)的的重要依據(jù)，且CO<,2>摩爾分率是決定溶劑、混合器壓力、溫度和氣液比等操作參數(shù)的關鍵因素。采用PR方程，計算得到了CO<,2>/萘/甲苯三元體系的液相組成；以三元體系相平衡數(shù)據(jù)為基礎，通過選擇混合器操作條件，成功制備出了萘超細微粒。采用溶劑偏摩爾體積法計算得到了CO<,2>/膽固醇/丙酮(乙醇)三元體系液相組成；以此三元體系相平衡數(shù)據(jù)為基礎，考慮到操作過程既要維持液相中較高的CO<,2>含量，又應避免混合器內(nèi)膽固醇