藥物敏感試驗指導小鼠多次傳代胃癌化療的實驗研究.pdf

1、第一軍醫(yī)大學博士學位論文藥物敏感試驗指導小鼠多次傳代胃癌化療的實驗研究姓名：孫濤申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：張積仁20070401中文摘要多藥耐藥(MultidrugresistanceMDR)是造成化療失敗的主要原因，也是腫瘤化療急需解決的難題。腫瘤細胞的耐藥性是胃癌對化療不敏感的主要原因，晚期胃癌患者接受傳統(tǒng)化療后，較短的緩解期，可能與較快出現的耐藥有關。其中多藥耐藥基因1(MDRl)編碼的產物P一糖蛋白(P—gp)介導

2、的多藥耐藥研究最多，研究表明pgP／MDRI過度表達是腫瘤產生多藥耐藥的分子基礎。MDRl能逆濃度梯度將化療藥物進入細胞內的有毒化學成分排除體外，在腫瘤組織中表達增高，這種耐藥機制適用于天然或半天然疏水性親脂細胞毒性藥物，包括抗腫瘤抗生素如葸環(huán)類抗生素、放線菌素D、絲裂霉素以及抗腫瘤植物堿類、秋水仙堿等。我們實驗發(fā)現，選用小鼠胃癌細胞株不敏感的化療藥阿霉素進行全身化療后，其療效、抑瘤率低，其MDRl的基因表達高，對第二代荷瘤小鼠仍采用阿

3、霉素進行全身化療組，結果相似，而用藥敏試驗篩選出小鼠胃癌細胞株敏感的化療藥5一氟尿嘧啶，對第一代荷瘤小鼠進行全身化療，其療效好，抑瘤率高，但其MDRl的基因表達也高，分析MDRl基因表達高的原因可能是腫瘤細胞本身產生抗藥性，具有原發(fā)性耐藥，而第一代荷瘤小鼠進行化療后，5一氟尿嘧啶化療后的腫瘤細胞篩選出最敏感的化療藥是順鉑，阿霉素化療后的腫瘤細胞篩選出最不敏感的化療藥是絲裂霉素，用順鉑對第二代荷瘤小鼠進行化療，發(fā)現順鉑組療效好，抑瘤率高，

4、但其MDRl的基因表達較對照組、5一氟尿嘧啶組及阿霉素組無顯著性差異，用絲裂霉素對第二代荷瘤小鼠進行化療，發(fā)現絲裂霉素組療效差，抑瘤率低，其MDRI的基因表達較對照組、順鉑組、5一氟尿嘧啶組及阿霉素組明顯升高，說明絲裂霉素化療后可能上調了MDRI的表達，荷瘤小鼠用不敏感藥化療后MDRI的表達增高，表明化療后有可能獲得性耐藥，MDRI基因表達陽性者選用抗生素類化療藥如阿霉素、絲裂霉素療效不佳，而選用順鉑療效好，和藥敏試驗相符，故MDRl基