抗腫瘤藥物靶蛋白：DUSP26和Tks4的結構與反應機制的研究.pdf

1、解析抗腫瘤藥物作用靶蛋白的結構和功能的相互關系是開展抗腫瘤新藥的篩選的前提。本項研究中開展了人體內的兩個抗腫瘤藥物靶點蛋白質:二重特異性去磷酸化酶26(Dual-specificity phosphatase26，簡稱DUSP26)和Tks4的結構與功能研究。在本論文中，第一篇報道DUSP26的反應機制研究和利用計算機輔助藥物篩選的DUSP26小分子抑制劑發(fā)現研究的結果，第二篇報道Tks4的C-端Src homology3(SH3)結構

2、域的晶體學研究結果。
　　DUSP26是近期確定的抗甲狀腺未分化癌等腫瘤藥物作用的新靶標。作者的導師已經成功測定了DUSP26的催化結構域的晶體結構，但DUSP26的反應機理尚不明確。為了獲得靶向DUSP26的抗腫瘤新藥的先導化合物，本項研究首先利用對硝基苯磷酸為底物的酶促動力學開展DUSP26反應機制研究，從研究結果中獲得可作為藥物作用靶位后，利用計算機輔助設計技術構建了用于分子對接篩選的藥效團模型，而后利用分子對接法從中國醫(yī)學

3、科學院/北京協和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所微生物來源天然化合物庫和百靈威公司化合物庫實施虛擬篩選，獲得了232種候選化合物。以對硝基苯磷酸為底物，驗證這些候選化合物的對DUSP26的抑制活性，從中發(fā)現了8種化合物具有抑制活性，其中的化合物2-hydroxy-4-{6-[(5Z)-5-[(4-methylphenyl)methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]hexana

4、mido}benzoic acid的抑制活性高于已知唯一的DUSP26的抑制劑NSC-87877。研究結果證明了本人推測的DUSP26反應機制的準確性，化合物可以作為靶向DUSP26的抗腫瘤藥物先導化合物開展進一步的研究。
　　人體內的抗腫瘤藥物靶蛋白Tks4的空間結構尚不明確，為了解析它的結構和功能的相互關系，開展了Tks4的C端SH3結構域的晶體學研究。迄今為止，完成了這個結構域的大腸桿菌原核表達、純化、結晶化和X射線衍射數據