氯吡格雷與阿托伐他汀基因表達譜的生物信息學研究及藥動學研究.pdf

1、目的：基于生物信息學途經(jīng)探討阿托伐他汀鈣與氯吡格雷羧酸鹽的相互作用；在健康受試者中探索多劑量阿托伐他汀鈣對口服氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物藥代動力學的影響；比較老年冠心病患者單用氯吡格雷與氯吡格雷聯(lián)用不同代謝途經(jīng)他汀的療效。
　　方法：
　　1、分別采用10μM阿托伐他汀鈣及10μM氯吡格雷羧酸鹽體外干預人臍靜脈內皮細胞EA.hy92624小時，然后進行人類全基因表達譜研究。并運用GSEA基因富集分析軟件、DAVID基因功能聚類分析

2、軟件及theConnectivityMap(cMap)數(shù)據(jù)庫對芯片數(shù)據(jù)進行分析。對相關靶基因進行Real-timePCR及Weston-blot驗證。
　　2、試驗采用區(qū)組隨機、開放、雙周期2制劑交叉試驗設計，洗脫期為4周。24名健康志愿者每組12例,分別服用氯吡格雷75mg1周或阿托伐他汀鈣40mg+氯吡格雷75mg1周，4周后每組換服另一種藥物。氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度用液質聯(lián)用技術檢測。
　　3、入選自2000年

3、1月至2011年2月，服用氯吡格雷的老年冠心病患者1021名，其中單用氯吡格雷178例，氯吡格雷聯(lián)用他汀843(經(jīng)CYP3A4代謝的他汀636例和非CYP3A4代謝他汀207例)。研究主要終點為隨訪期內全因死亡，次要終點為心絞痛再入院，心梗再入院，血管再通術（PCI或CABG），腦卒中，TIA。
　　結果：
　　1、阿托伐他汀鈣基因表達譜經(jīng)DAVID及GSEA基因富集分析顯示阿托伐他汀鈣廣泛下調了細胞周期調控相關基因，上調了

4、Kruppel-likefactors等血管保護基因，cMap分析顯示阿托伐他汀鈣與HDAC抑制劑及白藜蘆醇正性關聯(lián)強度高。氯吡格雷羧酸鹽基因表達譜經(jīng)DAVID及GSEA分析顯示上調了Toll樣受體、Nod樣受體及IL-6信號通路相關基因，cMap分析提示氯吡格雷羧酸鹽作用機制與15d-PGJ2高度相似，對炎癥通路的作用可能有雙面性。相關基因PCR及Weston-blot驗證結果與芯片數(shù)據(jù)一致。
　　2、23名健康受試者完成實驗，

5、在聯(lián)用阿托伐他汀鈣后，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物血藥濃度藥-時曲線下面積（AUC）由23.62±7.65降低為19.63±6.32ng/ml·h-1(約為單用氯吡格雷組的83.12％，P<0.01)。氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀后清除半衰期與單用氯吡格雷組比較，無統(tǒng)計學意義（0.54±0.19VS0.53±0.21.P=0.78）。而兩組間峰濃度（20.04±8.20VS16.84±5.85，P=0.005）及清除率（3.67±1.49VS4.34

6、±1.99，P=0.002）比較，均有統(tǒng)計學意義。
　　3、CLO組和CLO+Statin組發(fā)病密度（全因死亡）分別是6.86/1000，3.18/1000，RR2.15(95%CI:1.39-3.33)，兩組全因死亡率比較有顯著差異（χ2=3.53，P<0.01）；終點事件發(fā)生率比較無顯著差異（P>0.05）；對所有混雜因素進行傾向評分后，按1:1匹配，氯吡格雷聯(lián)用他汀組較單用氯吡格雷明顯降低全因死亡率，RR=0.42（95%C

7、I0.19-0.93）,χ2=7.23,P<0.01，差異有統(tǒng)計學意義；不同代謝途經(jīng)他汀匹配前后全因死亡率及終點事件發(fā)生率比較，無顯著差異（P>0.05）。
　　結論：
　　1、阿托伐他汀鈣從多角度發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，作用機制可能與HDAC抑制劑及白藜蘆醇相似；氯吡格雷羧酸鹽上調了炎癥基因相關通路，作用機制與15d-PGJ2相似。從基因表達譜的角度分析，阿托伐他汀鈣與氯吡格雷羧酸鹽之間不存在顯著拮抗作用。
　　2、