抗抑郁藥氟伏沙明對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)影響的研究.pdf

1、目的：探討氟伏沙明對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響。
　　方法：
　　（1）氟伏沙明對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)的影響：建立準(zhǔn)確、快速、靈敏的LC/MS/MS方法測(cè)定大鼠血漿中的氯吡格雷酸。取雄性Wistar大鼠24只，按體重隨機(jī)分為3組，每組8只，即為對(duì)照組（單用氯吡格雷），低劑量組（4.5 mg/kg氟伏沙明聯(lián)用氯吡格雷）和高劑量組（27 mg/kg氟伏沙明聯(lián)用氯吡格雷）；適應(yīng)性飼養(yǎng)7天，對(duì)照組連續(xù)7天灌胃生理鹽水，低劑量組和高劑量組

2、連續(xù)7天灌胃給藥氟伏沙明，第7天各組給予生理鹽水或氟伏沙明1 h后，灌胃給藥氯吡格雷（6.75 mg/kg）。第7天給藥前大鼠禁食不禁水12 h，給藥氯吡格雷前0 h和給藥氯吡格雷后分別于0.083,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,12,24,36和48 h球后靜脈叢采血0.5 mL于肝素化、敵敵畏化（200μg/1mL全血）的EP管中。4℃，1500 g離心5 min分離血漿，用甲醇沉淀蛋白處理血漿樣品后，LC/MS

3、/MS系統(tǒng)進(jìn)樣分析，測(cè)定大鼠血漿中的氯吡格雷酸濃度。通過(guò)對(duì)氯吡格雷酸的分析來(lái)反映氟伏沙明對(duì)氯吡格雷在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)影響。
　　（2）氟伏沙明對(duì)氯吡格雷藥效學(xué)的影響：取雄性Wistar大鼠16只，按體重隨機(jī)分為4組，每組4只，即對(duì)照組，氯吡格雷組，低劑量氟伏沙明聯(lián)用氯吡格雷組（簡(jiǎn)稱：低劑量組），高劑量氟伏沙明聯(lián)用氯吡格雷組（簡(jiǎn)稱：高劑量組）。對(duì)照組灌胃給藥生理鹽水；氯吡格雷組灌胃給藥氯吡格雷；聯(lián)合用藥組灌胃給藥氟伏沙明和氯吡格雷；

4、氯吡格雷給藥劑量為6.75 mg/kg，氟伏沙明的給藥劑量分別為：低劑量組為4.5 mg/kg，高劑量組為27 mg/kg。每天一次胃內(nèi)灌注，連續(xù)7天。末次服藥后1 h將大鼠麻醉，解剖分離腹主動(dòng)脈取全血1.8mL置于含0.2 mL3.8％枸櫞酸鈉的EP管中，制備貧血小板血漿（PPP）和富血小板血漿（PRP），測(cè)定ADP誘導(dǎo)血小板聚集率來(lái)分析氟伏沙明對(duì)氯吡格雷在大鼠體內(nèi)的藥效學(xué)影響。
　　結(jié)果：
　　(1)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果：與對(duì)

5、照組比較，高劑量的氟伏沙明顯著性增加了氯吡格雷酸的AUC0-t（從12945±4139μg/L*h升高到25233±5380μg/L*h；p＜0.05）， AUC0-∞（從12952±4149μg/L*h升高到25558±5324μg/L*h；p＜0.05），延長(zhǎng)了t1/2（從2.8±1.4 h延長(zhǎng)到7.8±1.6 h；p＜0.05）；同時(shí)高劑量組的氟伏沙明顯著性降低了氯吡格雷酸的CLz/F(從0.58±0.23降低到0.27±0.05