基于文獻挖掘的雄激素非依賴型前列腺癌特異表達基因的生物信息學分析及藥物篩選.pdf

1、前列腺癌(prostate cancer,PCa)是危害男性健康最常見的癌癥之一,其發(fā)病率在美國居男性惡性腫瘤之首,占男性死亡因為的第二位。我國前列腺癌的發(fā)病率雖然遠低于西方國家,但近年來呈顯著增長的趨勢。近年來,隨著分子生物學的迅速發(fā)展,人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的細胞和分子水平的變化有了進一步的認識。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因改變的結果,在這過程中有多種原癌基因被激活以及抑癌基因失活,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展就是原癌基因、抑癌基因以及生長因子調

2、控失調的結果,前列腺癌的發(fā)生也不例外。但是前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程十分復雜,呈現(xiàn)多步驟、多基因復合的特點,目前人們對其涉及的機制還知之甚少?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),前列腺痛細胞的生長有依賴雄激素的生物學特性,多數(shù)前列腺癌患者在首次接受雄激素去勢治療后都有顯著療效,但幾乎所有患者最終會復發(fā)并由雄激素依賴型前列腺癌(androgen-dependent prostatecancer,ADPC)發(fā)展成高度惡化且廣泛轉移的雄激素非依賴型前列腺癌(androge

3、n-independent prostate cancer,AIPC),使常規(guī)的雄激素去勢治療失去效果,而前列腺癌細胞激素依賴型發(fā)生變化,是腫瘤細胞發(fā)生轉移和對抗雄激素去勢治療,從而導致臨床患者病情惡化并最終導致死亡的主要因為。前列腺癌形成的基因改變有不少報道,但對雄激素非依賴型前列腺痛的形成機制還不清楚且報道不多。
　　 隨著生物醫(yī)學文獻的爆炸式增長和高通量生物技術的發(fā)展,以及應運而生的文獻挖掘和生物信息學的發(fā)展給腫瘤分子發(fā)病

4、機理的研究開闊了新的思路。生物信息學是一門有計算機技術、統(tǒng)計學、數(shù)學、遺傳學、分子生物學、醫(yī)學、信息學、生物物理和化學交叉學科。一般意義上,生物信息學是研究生物信息的采集、處理、儲存、傳播、分析和解釋等各方面的一門學科,它通過綜合利用生物學、計算機科學和信息技術來揭示大量而復雜的生物數(shù)據(jù)所賦予的生物學奧秘。目前,對生物醫(yī)學文獻的挖掘及生物信息學分析已成為生物醫(yī)學領域的研究熱點,應用到生物醫(yī)學研究的各個領域。
　　 本研究利用文獻

5、挖掘工具FACTA從PubMed中挖掘出前列腺癌相關的基因,根據(jù)該基因在文獻的頻率統(tǒng)計并對其進行分類及生物信息學分析,以了解ADPC轉變成AIPC后的基因情況,并進一步探討AIPC形成的分子機理,再通過CMap篩選出AIPC潛在的治療藥物,并對部分篩選的藥物對AIPC細胞的作用進行初步的驗證。為雄激素非依賴型前列腺癌形成的分子發(fā)病機制、藥物研發(fā)及治療等更深入的課題提供有意義的探索和依據(jù)。
　　 本研究的內(nèi)容和過程分為二部分

6、>　　 第一部分:前列腺癌相關基因的篩選及生物信息學分析。通過文獻挖掘工具挖掘出前列腺痛相關基因,根據(jù)文獻的摘要和全文對篩選的基因進行分類。一共找出242個PCa密切相關基因,其中AIPC特異表達基因128個,ADPC特異表達基因23個,與二者共同表達91個。再通過利用GATHER、PANTHER、STRING和ToppGene等生物信息學在線工具對雄激素非依賴型前列腺癌特異表達基因進行GO生物學過程分析和KEGG通路分析,發(fā)現(xiàn)這些特

7、異表達基因在細胞信號轉導、凋亡、腫瘤生成、細胞粘附、細胞增殖和分化等生物學過程起著重要作用。同時利用生物信息學工具Connectivity Map、DrtagBank等生物信息學在線工具篩選出一些對雄激素非依賴型前列腺癌潛在的治療藥物,其中包括thioridazine(甲硫達嗪)、novobiocin(新生霉素)。
　　 第二部分:新生霉素對雄激素非依賴型前列腺癌PC-3細胞的作用的初步探討。本章通過MTT法對前一章篩選出雄激素

8、非依賴型前列腺痛潛在治療藥物新生霉素進行了初步驗證。證實了新生霉素對前列腺癌PC-3細胞的有抑制作用并通過文獻挖掘及生物學信息學探討了其可能的作用機制。
　　 綜上所述,利用文獻挖掘及生物信息學方法探討了雄激素依賴型前列腺癌轉變成雄激素非依賴型前列腺癌的可能的分子機制及潛在治療藥物的篩選。通過生物信息學對雄激素非依賴型前列腺癌特異表達基因的挖掘發(fā)現(xiàn),MMP9、EGFR、MM2、ADM、MIF、IGFBP3、IL2、MET、BAD