肺癌生存影響因素、DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌患者預(yù)后關(guān)系的流行病學(xué)研究.pdf

1、研究目的：肺癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥，也是我國(guó)惡性腫瘤的首位死因，其早期診斷率和生存率低。手術(shù)、化療和放療是目前治療肺癌的主要方法，但效果尚不理想。臨床研究發(fā)現(xiàn)，具有相同臨床特征和治療方案的患者其預(yù)后仍有較大的差異。因此，深入探索肺癌預(yù)后的影響因素，對(duì)個(gè)體化治療極為重要。本研究在分析福建地區(qū)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的1年、3年、5年生存率的基礎(chǔ)上，探討原發(fā)性NSCLC患者的人口學(xué)特征（年齡、性別、文化程度、吸煙情況等）、臨床特

2、征（組織病理學(xué)類型、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）、治療方式（是否手術(shù)、手術(shù)切除方式、是否化療、是否放療等）等因素對(duì)預(yù)后的影響，并探討DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因（XRCC3、XRCC4、BRCA1、BRCA2、NBS1）遺傳多態(tài)性SNPs對(duì)NSCLC預(yù)后的影響。
　　研究方法：共收集1114例原發(fā)性NSCLC患者，采用統(tǒng)一編制的“健康習(xí)慣與疾病史調(diào)查表”、“肺癌生存分析調(diào)查問(wèn)卷”進(jìn)行面訪、查閱病案室資料收集患者的臨床信息。采集患

3、者外周血液5ml，提取外周血DNA，采用Taqman探針?lè)z測(cè)XRCC3（rs6869366、rs1056503、rs3734091）、XRCC4（rs861539、rs861537、rs1799794）、BRCA1（rs16942）、BRCA2（rs144848）、NBS1（rs1805794、rs2735383）基因多態(tài)性。對(duì)患者從確診之日起每半年進(jìn)行一次電話隨訪，核對(duì)臨床信息、治療情況及存活情況，隨訪截止日期為2013年12月1日

4、。對(duì)失去聯(lián)系的患者，根據(jù)身份證號(hào)（ID）從公安局、省疾控死亡登記系統(tǒng)查閱存活信息或根據(jù)家庭住址詢問(wèn)當(dāng)?shù)亍?14”臺(tái)，聯(lián)系當(dāng)?shù)卣@得患者生存信息。在1114例NSCLC患者中成功隨訪1019例，占91.5％，失訪95例，占8.5%。
　　采用Ep idata3.1軟件獨(dú)立雙錄入數(shù)據(jù)，SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)分析人口學(xué)特征和臨床資料在隨訪成功的肺癌患者和失訪的肺癌患者間、在基因型間的分布情況（用于分類變量資料分析）

5、；Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算1、3、5年生存率及中位生存時(shí)間；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，從個(gè)體因素、腫瘤臨床特征、治療方法、遺傳因素等方面探討肺癌預(yù)后因素。
　　結(jié)果：
　　1.自2006年12月至2012年12月收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總院經(jīng)組織/細(xì)胞學(xué)確診的新發(fā)NSCLC1114例。其中，成功隨訪1019例，占91.5%，失訪95例，占8.5%

6、。出現(xiàn)結(jié)局事件（死亡）731例，占全部病例的65.6%，存活288例，占全部病例25.9%。在完成基因多態(tài)檢測(cè)的679例NSCLC中，成功隨訪611例，占90.0%；失訪68例，占10.0%；存活96例，占14.1%，死亡515例，占75.8%。隨訪與失訪患者間的一般人口學(xué)特征、臨床資料分布和基因型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該樣本人群具有一定的代表性。
　　2.NSCLC患者的中位生存時(shí)間（Median Survival Time

7、，MST）為25±0.976個(gè)月（95%CI=23.088-26.912），1年、3年、5年生存率分別是：76.5%、36.9%、24.2%。
　　3.單因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、BMI、是否吸煙、KPS評(píng)分、病理類型、臨床分期、腫瘤大小、首診轉(zhuǎn)移、胸膜侵犯、胸腔積液、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、有無(wú)手術(shù)、手術(shù)方式、切除方式、有無(wú)化療、化療周期、化療方案、綜合治療情況、性格特征是NSCLC患者的預(yù)后因素。
　　4.多因素分析結(jié)果

8、顯示：是否吸煙、病理類型、臨床分期、腫瘤最大徑、首診轉(zhuǎn)移、有無(wú)手術(shù)、有無(wú)化療、化療周期、性格特征是NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　5.NBS1rs2735383基因多態(tài)是NSCLC晚期化療患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素。攜帶突變（GG+GC）基因型的NSCLC晚期化療患者的中位生存時(shí)間為23個(gè)月（95%CI=19.11-26.89），攜帶野生CC基因型的NSCLC晚期化療患者的中位生存時(shí)間為21個(gè)月（95%CI=16.70-25.30

9、），攜帶CC基因型的NSCLC晚期化療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶（GG+GC）基因型患者的1.42倍（95%CI=1.01-1.95，P=0.045）。在晚期化療的肺鱗癌患者中尤為明顯，攜帶NBS1rs2735383（GG+GC）基因型的患者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于攜帶CC基因型的患者（PLog-rank=0.043；HR=1.99；95%CI=1.01-3.94）。攜帶NBS1rs2735383CC基因型的鱗癌手術(shù)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶（GG+GC）

10、基因型的1.82倍（95%CI=1.07-3.10，P=0.028）。
　　6.BRCA1rs16942基因多態(tài)性是早期鱗癌、早期化療、非吸煙的早期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。攜帶BRCA1rs16942（AG+GG）基因型較AA野生型的死亡風(fēng)險(xiǎn)大。攜帶（AG+GG）基因型的早期鱗癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶AA基因型的1.74倍（95%CI=1.04-2.93，P=0.037）；早期化療患者中，攜帶（AG+GG）基因型的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜

11、帶AA基因型的1.55倍（95%CI=1.05-2.29，P=0.027）；早期非吸煙的NSCLC患者攜帶（AG+GG）基因型的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶AA基因型的1.96倍（95%CI=1.04-3.70，P=0.038）。
　　7.攜帶NBS1rs1805794（CG+GG）基因型的肺腺癌（Ⅲ期）手術(shù)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型的0.49倍（95%CI=0.23-1.01，P=0.054）。NBS1rs1805794（CG+GG）基因型可