抗結(jié)核新藥KJY-01臨床前初步研究.pdf

1、在傳染性疾病中,結(jié)核病(TB)依然是世界上的頭號(hào)殺手,每年要奪走超過(guò)三百萬(wàn)人的生命,研究和開發(fā)高效創(chuàng)新藥物是治療這一疾病的主要手段。KJY-01是南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司以抗結(jié)核新藥SQ109為先導(dǎo)藥物,在設(shè)計(jì)合成了大量新化合物進(jìn)行廣泛篩選的基礎(chǔ)上而自主研發(fā)的一種新型抗結(jié)核桿菌候選藥物。KJY-01具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),經(jīng)前期研究發(fā)現(xiàn),該化合物有效性和安全性良好,有望成為下一代治療耐多藥性結(jié)核桿菌疾病的候選藥物。
　　 本論文以抗結(jié)

2、核新藥KJY-01為研究對(duì)象,圍繞其體外抗結(jié)核菌活性、體外細(xì)胞毒性、質(zhì)量控制及大鼠體內(nèi)初步藥代動(dòng)力學(xué)展開研究,主要研究?jī)?nèi)容如下:
　　 1、在體外抗結(jié)核活性研究方面,本試驗(yàn)選擇KJY-01、SQ109及常用的一線抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、鏈霉素及乙胺丁醇,針對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌H37Rv(ATCC27294)、5株WHO質(zhì)控株、10株MDR臨床菌株和5株XDR臨床菌株,通過(guò)使用96孔平板微量稀釋藥敏試驗(yàn)方法(MABA法),測(cè)量并

3、比較這6種藥的MIC值,檢測(cè)KJY-01的體外抗結(jié)核活性。結(jié)果表明KJY-01具有良好的體外抗耐多藥結(jié)核菌效應(yīng),是具有潛在研究?jī)r(jià)值的抗結(jié)核新藥。
　　 2、在體外細(xì)胞毒性研究方面,本實(shí)驗(yàn)采用苯基溴化四氮唑藍(lán)法(MTT)分別考察了4種一線抗結(jié)核藥物、KJY-01和SQ109對(duì)小鼠脾細(xì)胞及肝細(xì)胞的毒性,測(cè)定了其體外細(xì)胞存活率。結(jié)果表明,KJY-01對(duì)于小鼠正常脾細(xì)胞和肝細(xì)胞在所測(cè)藥物濃度范圍內(nèi)沒(méi)有毒性作用,具有新型抗結(jié)核藥物開發(fā)的潛

4、力。
　　 3、在質(zhì)量研究方面,本文結(jié)合KJY-01的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,對(duì)性狀、理化常數(shù)、鑒別、檢查及含量測(cè)定等項(xiàng)目進(jìn)行研究。建立了測(cè)定KJY-01有關(guān)物質(zhì)的HPLC方法,建立了測(cè)定KJY-01含量的HPLC和電位滴定方法,建立了毛細(xì)管氣相色譜法對(duì)有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行了測(cè)定,并按照ICH要求進(jìn)行了完整的方法學(xué)研究和方法驗(yàn)證。在穩(wěn)定性研究方面,通過(guò)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn),對(duì)影響KJY-01穩(wěn)定性的溫度、濕

5、度、光照等因素進(jìn)行了考察,為本品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的設(shè)計(jì)提供了科學(xué)依據(jù),同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果初步確定藥品的有效期為兩年。
　　 4、在藥代動(dòng)力學(xué)研究方面,本文對(duì)KJY-01進(jìn)行了大鼠體內(nèi)的早期藥代動(dòng)力學(xué)研究。由于KJY-01在體內(nèi)迅速代謝為母藥SQ109,因此試驗(yàn)中主要通過(guò)測(cè)定SQ109的濃度,以反映KJY-01在動(dòng)物體內(nèi)的藥物濃度變化情況。本論文建立了前藥KJY-01的有效代謝物SQ109在大鼠血漿中的高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用

6、(HPLC／MS)測(cè)定方法,以SQ109為測(cè)定藥物,酮康唑?yàn)閮?nèi)標(biāo),進(jìn)行了全面系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證,驗(yàn)證結(jié)果表明該方法適用于KJY-01在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。大鼠靜注給藥KJY-01后能大部分迅速轉(zhuǎn)化為SQ109,與靜注SQ109相比,二者的動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯差異,表明KJY-01沒(méi)有改變SQ109的基本藥代動(dòng)力學(xué)特征,KJY-01在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征符合線性二房室開放模型。大鼠灌胃給藥1.5mg·kg-1 KJY-01后絕對(duì)生物利用度F