系膜增生腎小球腎炎大鼠腎臟NF-KB和MMP-9的表達(dá)及蟲(chóng)草菌絲的影響.pdf

1、研究的背景和目的： 目前在我國(guó)，原發(fā)性腎小球腎炎依然是引起終木期腎病的首要病因，而終術(shù)期腎病的治療花費(fèi)巨大，特別是腎臟替代治療(血液透析、腹膜透析)和腎移植的醫(yī)療費(fèi)用給世界各國(guó)都帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在腎小球腎炎的十余種病理類(lèi)型中，系膜增生性腎小球腎炎 (MesangiaI ProliferatiVeGlomerulonephritis，MsPGN)是十分重要的一種。系膜增生性腎小球腎炎時(shí)腎小球系膜細(xì)胞彌漫性增生，系膜基質(zhì)

2、增多，系膜擴(kuò)張幾乎是所有慢性腎小球疾病的共同異常表現(xiàn)，最終導(dǎo)致的腎小球硬化則幾乎是終末期腎病的共同特征。系膜基質(zhì)聚集是腎小球硬化的關(guān)鍵機(jī)制，一些研究已從分子水平上闡述了細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)代謝異常導(dǎo)致腎小球硬化進(jìn)展的機(jī)制。尋找系膜細(xì)胞增生，系膜擴(kuò)張的原因并抑制這種增生的進(jìn)展成為腎小球疾病治療的首要課題。 核因子一KB(Nuclear Factor-KappaB，NF-KB)是一種重要的

3、核轉(zhuǎn)錄因子，它參予細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，調(diào)控多種基因的表達(dá)，它的異常激活或完全抑制與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。多種腎臟疾病，如腎細(xì)胞癌、糖尿病腎病、間質(zhì)性腎炎及腎纖維化等，均伴有NF—KB轉(zhuǎn)錄活性的異常。MMP-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一個(gè)重要成員，是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要蛋白酶，它能降解明膠和Ⅳ型膠原(基底膜膠原)、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原。MMP-9的表達(dá)依賴(lài)于NF-κB的活化

4、。MMP-9基因的啟動(dòng)子上有NF-κB等的結(jié)合位點(diǎn)，許多細(xì)胞因子可以通過(guò)這些結(jié)合位點(diǎn)來(lái)誘導(dǎo)MMP-9的表達(dá)。 冬蟲(chóng)夏草(Cordyceps Sinensis)治療腎炎由來(lái)已久，是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要貢獻(xiàn)，但是其治療機(jī)制不是非常清楚。有人觀察了冬蟲(chóng)夏草對(duì)離體人腎小球系膜增殖的療效，并探討其機(jī)制，利用體外培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞，采用檢測(cè)。<'3>H胸腺嘧啶摻入量的方法，研究冬蟲(chóng)夏草對(duì)低密度脂蛋白(LDL)引起系膜細(xì)胞增殖的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)

5、，冬蟲(chóng)夏草明顯抑制LDL引起的系膜細(xì)胞增殖。其機(jī)制可能是由于冬蟲(chóng)夏草間接抑制了系膜細(xì)胞增殖過(guò)程中DNA的合成。本課題采用的冬蟲(chóng)夏草制劑是一種人工發(fā)酵而成的基本具有天然冬蟲(chóng)夏草功效的藥物一蟲(chóng)草菌絲。 本課題試圖在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄階段闡明NF-κB及基質(zhì)會(huì)屬蛋白酶-9在系膜增生性。腎小球腎炎發(fā)病中的作用；同時(shí)探討蟲(chóng)草菌絲能否作為NF-κB的抑制劑以及其在治療系膜增生性腎小球腎炎方面是否存在確切的療效。 結(jié)論： 1、成功地通過(guò)

6、胃腸道粘膜免疫法復(fù)制了大鼠系膜增生性腎小球腎炎動(dòng)物模型，在8周的制模時(shí)間內(nèi)，大鼠腎臟基本只出現(xiàn)增生性的腎小球，極少出現(xiàn)硬化性的腎小球即未發(fā)現(xiàn)明顯的腎小球硬化征象。 2、在實(shí)驗(yàn)的8周時(shí)間內(nèi)，系膜增生性腎小球腎炎大鼠。腎臟組織中的NF-κ B和MMP-9表達(dá)隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程而逐漸增加。NF-κ B及MMP-9的過(guò)度表達(dá)可能在系膜增生性腎小球腎炎發(fā)病中起重要作用。 3、MMP-9在系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎臟組織中的高表達(dá)可能是

7、由于各種誘因激活NF-κ B而引發(fā)的。 4、系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎組織的NF-κ B和MMP-9表達(dá)與腎炎的血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)正相關(guān)。 5、蟲(chóng)草菌絲對(duì)系膜增生性腎小球腎炎大鼠有一定的治療作用，其治療機(jī)制之一可能如下：蟲(chóng)草菌絲通過(guò)抑制NF-κB活性進(jìn)而下調(diào)MMP-9表達(dá)而起到抑制系膜增生，治療系膜增生性腎小球腎炎的作用。 6、由于冬蟲(chóng)夏草是復(fù)方制劑，具體哪一種或幾種有效成分對(duì)系膜增生性。腎小球腎炎具有治療作