阻斷Toll樣受體-2活性改善阿霉素及缺血誘導的心功能障礙及心肌重塑.pdf

1、充血性或慢性心力衰竭，簡稱心衰，是各種原因所引起的心臟疾病的終末階段，心臟收縮及（或）舒張功能明顯降低，以致心臟排血量不能滿足機體代謝所需。它的病因很多，主要包括冠心病、高血壓、心肌病、心臟毒素、瓣膜疾病和先心病等。隨著我國進入老年化社會，慢性心衰的發(fā)病率仍在增加。盡管抗心衰的藥物、介入療法和外科手術已取得了長足的進展，但這些治療方法只能改善慢性心衰患者的癥狀和體征、提高其生活質量及延緩病情的進展，對重度心衰除了心臟移植外尚沒有更有效的

2、辦法。
　　 以心肌細胞丟失、心肌肥厚和組織纖維化為特征的心臟組織異常重構是各種慢性心臟病的核心病理改變。近些年的研究發(fā)現免疫炎癥反應在心臟組織重構過程中發(fā)揮了重要作用。細胞損傷釋放的內源性損傷相關分子模式(DAMPs)激活模式識別受體（如Toll樣受體）、活化免疫炎癥反應并引起組織損傷，參與心衰的發(fā)生發(fā)展。文獻報道Toll樣受體-2(TLR2)缺失可以減輕阿霉素誘導的心功能障礙、降低局部炎癥反應、抑制心肌細胞凋亡及提高動物生存

3、率，表明TLR2介導了阿霉素誘導的心功能失調。本實驗想觀察在小鼠形成慢性心衰以后再阻斷TLR2能否有治療作用。我們的研究發(fā)現，用TLR2中和性抗體(TLR2Ab)治療性阻斷TLR2活性能明顯減輕阿霉素引起的心功能障礙和心肌異常重構，抑制心肌局部炎癥反應。接下來，我們檢測了幾種與TLR2密切相關的DAMPs的表達，發(fā)現阿霉素可以明顯上調高遷移率族蛋白-1(HMGB1)，Hsp70，S100A2和S100A8的表達，而阻斷TLR2能抑制HM

4、GB1和Hsp70的表達，尤其對HMGB1的抑制作用更為明顯。而且，免疫共沉淀和激光共聚焦顯微鏡結果顯示TLR2Ab明顯抑制了HMGB1與TLR2的相互作用。因此，我們推測阿霉素誘導組織細胞死亡釋放大量HMGB1，后者通過激活TLR2參與心衰的發(fā)生發(fā)展。為了驗證這個假說，我們通過使用甘草甜素抑制細胞外HMGB1的功能，觀察能否發(fā)揮改善作用。結果顯示，預防性給予甘草甜素能明顯改善阿霉素誘導的心功能障礙和心肌重構，并抑制HMGB1與TLR2

5、的相互作用。
　　 因此，我們的結果證實TLR2Ab明顯抑制HMGB1的表達及HMGB1與TLR2的相互作用，從而改善阿霉素引發(fā)的心衰。為了進一步證實阻斷TLR2活性改善心衰的普遍作用，我們使用了冠脈結扎誘導的小鼠心肌缺血模型。同樣發(fā)現，阻斷TLR2活性明顯改善缺血誘導的心功能障礙、減輕炎癥、氧化應激、心肌纖維化及心肌細胞凋亡，其機制可能與上調AMPK通路活性密切相關。我們的研究結果不僅有助于深入理解免疫系統尤其是TLR2在心肌