兩種CFTR抑制劑的毒理學評價.pdf

1、本試驗以SPF級的大鼠、SPF級的小鼠及鼠傷寒沙門氏菌為試驗對象，從全身急性毒性試驗、微核試驗、小鼠精子畸形試驗、鼠傷寒沙門氏菌誘變試驗對兩種藥物進行毒理學安全性評價。在微核試驗、精子畸變試驗及鼠沙門氏菌試驗中將實驗對象分為5個處理組：陽性對照組(環(huán)磷酰胺40mg/kg)、藥物高劑量組、藥物中劑量組、藥物低劑量組。在微核試驗中取出骨髓經染色觀察計數對藥物進行評價；小鼠精子畸形試驗中，精子經染色通過顯微鏡觀察計數統(tǒng)計評價有無遺傳毒性；鼠傷

2、寒沙門氏菌試驗中，通過觀察計數沙門氏菌誘發(fā)的同變菌落數判斷兩種新藥的誘變毒理學安全性。試驗結果如下：
　　 (1)通過上下法測得嘧啶硫酮和噻唑烷酮半數致死量，嘧啶硫酮：LD50>2000mg/kg藥噻唑烷酮：LD50>2000mg/kg。按照急性毒性分級標準兩種藥物為無毒物質。
　　 (2)微核試驗中，各組嗜多染紅細胞(PCE)占紅細胞總數的比值的差別均無統(tǒng)計學意義，計算各組含微核的嗜多染紅細胞(MPCEs)在PCEs中

3、所占的數量，陽性對照的雌雄兩組與樣品組的雌雄兩組的差別均有統(tǒng)計學意義，陰性對照與樣品組的差別均無統(tǒng)計學意義。本次試驗結果表明，試驗組沒有出現細胞毒性的跡象，可以認為兩種藥物不會對小鼠產生遺傳毒性。
　　 (3)精子畸形試驗中，給藥試驗組小鼠精子畸形發(fā)生率與陰性對照組比較差異無顯著性(p>0.05)，而環(huán)磷酰胺陽性對照組與陰性對照組比較有顯著差異(p<0.05)。結果表明在本次研究的條件下，兩種藥物并未表現出對小鼠產生遺傳毒性的跡

4、象。
　　 (4)鼠傷寒沙門氏菌誘變試驗試驗中，各個菌株的陰陽性的自發(fā)回變菌落數均按預期生長，陰性對照在各自的范圍內，陽性對照回變菌落數均至少為陰性的2倍以上，待測的兩種藥物回變菌落數與陰性對照基本無差異。計算被測樣品菌落計數平均值與陰性對照菌落計數平均值的比值均介于0.5和2之間，表示菌株生長未受抑制，且受試品對各受試菌株無誘導作用。因此，本研究中兩種藥物對各試驗菌株沒有誘導性，不具有致突變作用。
　　 結論：兩種藥物