多囊卵巢綜合征診療新進展內分泌學會pcos診療指南解讀

1、多囊卵巢綜合征診療新進展——2013年內分泌學會PCOS診療指南解讀,主講人：林金芳,L.CN.WH.07.2014.0344,PCOS是一種診治復雜的婦科內分泌疾病,PCOS,PCOS國際及國內指南一覽,內分泌學會2013年PCOS診療指南概述,由美國內分泌學會和歐洲內分泌學會指定的內分泌專家工作組、方法學家、醫(yī)學寫作人士共同討論制定。以循證醫(yī)學為基礎，用GRADE系統(tǒng)明確了證據(jù)質量和推薦強度。評價了不同質量方案的重要結局，從臨床

2、醫(yī)師、患者及政策制定者角度做出了實用的詮釋。,指南從診斷標準、合并的其他臨床問題及治療策略三個方面提出建議，并提供相關循證依據(jù)。,Yu yang, Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2014,30(2):89-92Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,GRADE系統(tǒng)介紹,衛(wèi)生

3、系統(tǒng)中證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價(The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)系統(tǒng)是循證醫(yī)學的最新進展，是當前證據(jù)質量和推薦強度分級的國際標準之一，適用于臨床實踐指南、系統(tǒng)評價和衛(wèi)生技術評估。GRADE系統(tǒng)是由世界衛(wèi)生組織(WHO)在內的19個國家和國際組織于2000年成立的工作組共同討論，并于2004年正式推出的證據(jù)質量分

4、級和推薦強度系統(tǒng)，是證據(jù)發(fā)展史上的里程碑事件。目前GRADE系統(tǒng)最主要應用領域是臨床實踐指南，清楚的呈現(xiàn)納入證據(jù)的質量并明確給出推薦意見分級的指南，不僅方法學質量更高，而且更有利于指南傳播和應用。,曾憲濤，中國循證醫(yī)學雜志，2011,11(9)：985-990陳耀龍，中國循證兒科雜志，2013,8(1)：64-65,GRADE證據(jù)推薦強度分級,曾憲濤，中國循證醫(yī)學雜志，2011,11(9)：985-990陳耀龍，中國循證兒科雜志

5、，2013,8(1)：64-65,GRADE證據(jù)質量分級詳情表,診斷標準,診斷標準,,,,青春期,成年人,圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后,建議對于青春期女孩子的PCOS診斷應該是基于臨床和/或生化證實的雄激素過多癥上，同時患者應有持續(xù)的月經(jīng)稀發(fā)的癥狀僅僅無排卵相關的癥狀及卵巢的多囊表現(xiàn)是不足以做出PCOS的診斷的（2¦C） 。因為這兩種癥狀在生殖成熟過程中也是非常常見的,目前尚無此年齡階段的PCOS診斷標準推測假定性的診斷可以建立在記錄

6、完好的長期月經(jīng)稀發(fā)以及高雄的病史上，卵巢的多囊表現(xiàn)也可提供額外的支持性證據(jù) （2¦C）,鹿特丹標準排除性診斷對于閉經(jīng)或者嚴重多囊卵巢，建議更全面的評估以排除其他病因（2¦B）,PCOS高發(fā)于育齡女性，本指南沿用2003年鹿特丹診斷標準。對于非育齡女性，如青春期、圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，指南特別提出診斷側重點有所不同。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 D

7、ec;98(12):4565-92.,成人PCOS診斷標準推薦總結,盡管3個標準均存在局限性，編寫組建議采用鹿特丹標準診斷PCOS；所有標準均需排除可導致相同癥狀和表征的其他診斷；a 所有分類均將雄激素過多癥的臨床或生化表現(xiàn)作為一項診斷標準。如果雄激素過多癥臨床上缺乏男性化表現(xiàn)，則無需再進行血清雄激素檢測。與之相似，如果患者具有雄激素過多癥特征和排卵障礙，則無需再進行卵巢超聲。,源自NIH基于證據(jù)的PCOS方法論研討會的PCOS主要特

8、征的診斷的優(yōu)缺點,診斷PCOS前需排除其他病因,根據(jù)臨床表現(xiàn)進行排除診斷,合并的其他臨床問題,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,皮膚病變,皮膚病變：多毛、痤瘡和雄激素性脫發(fā)是典型的高雄激素血癥的皮膚表現(xiàn)。在合并肥胖的PCOS患者中還可見到黑棘皮癥。,多毛：在普通人群中的發(fā)病率為5％～15％，但在PCOS患者中高達65％～75％，并且在合

9、并腹型肥胖患者中更為突出痤瘡、高雄相關的脫發(fā)：痤瘡在青少年患者中較多見，發(fā)病率為14％～25％，雄激素性脫發(fā)出現(xiàn)較少且較晚，有研究表明其與代謝綜合征以及胰島素抵抗存在關聯(lián)。痤瘡與高雄激素性脫發(fā)對患者是否高雄的提示不如多毛黑棘皮征：合并肥胖的PCOS患者可見黑棘皮癥,建議對PCOS患者進行全面的體檢和皮膚病變評估（1¦B） 痤瘡、高雄相關的脫發(fā)與患者情緒抑郁有關,Endocrine Society.J Clin Endoc

10、rinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,不育,不育在PCOS患者中是突出存在的臨床問題有臨床研究指出，近50%的PCOS患者表現(xiàn)為原發(fā)不孕，近25%為繼發(fā)不孕。PCOS患者不孕的主要原因目前推測為排卵障礙PCOS約占排卵異常人群的70－90%。一些月經(jīng)規(guī)律的PCOS不孕患者，實際仍可能有排卵障礙，這樣的患者可以通過黃體后期孕激素水平的測定輔助判斷，同時需要篩查排卵異常以外的其他可致不孕的原因。,

11、指南建議有懷孕意向的PCOS患者檢查排卵情況（1¦C）指南建議有PCOS的患者除了無排卵外還應該排除其他引起不孕不育的原因（1¦C）,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,中國PCOS患者不孕不育相關數(shù)據(jù),一項2007年10月至2011年9月進行的大規(guī)模PCOS流行病學調查，入選了中國10個省和直轄市的15924例中國

12、漢族育齡婦女（19-45歲）。研究顯示中國育齡女性PCOS的患病率為5.6%，這些人群中不孕不育患病率為6.36%。,P=0.259,n=549,n=284,Jie Qiao，et.al Human Reproduction, 2013, 28 (9) : 2562–2569,不孕不育患病率,妊娠并發(fā)癥,PCOS患者因肥胖而導致妊娠期并發(fā)癥的發(fā)病風險增加，包括妊娠期糖尿病(GDM)、早產(chǎn)、先兆子癇等。也有部

13、分原因是由于IVF促排卵導致的多胎妊娠。肥胖增加GDM風險被明確證實，妊娠早期流產(chǎn)也被認為是PCOS相關的不良妊娠結局。有小樣本的meta分析顯示PCOS與先兆子癇相關，同時也有較多研究發(fā)現(xiàn)兩者之間的關系并不明確。,指南強烈推薦對這類人群篩查體重指數(shù)、血壓及口服糖耐量試驗，以更好地指導孕期保健（1¦B）。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):

14、4565-92.,PCOS增加妊娠女性早產(chǎn)風險,懷孕＜37周早產(chǎn)率(%),PCOS患者(n=459),對照人群(n=5049),一項納入459例PCOS患者和5049例對照人群的隊列研究，旨在評估PCOS的妊娠結局。結果顯示，PCOS增加妊娠女性早產(chǎn)風險風險。,P=0.0001,KV Naver. BJOG. 2014 Apr;121(5):575-81,PCOS增加患者GDM和先兆子癇發(fā)生風險,一項納入459例PCOS患者和5049例

15、對照人群的隊列研究，旨在評估PCOS的妊娠結局。結果顯示，PCOS增加妊娠女性早產(chǎn)風險風險。,KV Naver. BJOG. 2014 Apr;121(5):575-81,子代情況,動物模型研究提示，胚胎受高雄激素環(huán)境影響，成年后會增加PCOS的發(fā)生風險。人類妊娠期血清睪酮水平會升高，但對于子代PCOS發(fā)生率是否增高的相關研究有限，結果也不盡相同。,指南建議對PCOS患者子代不做特殊檢查及干預（2¦D）,Endocrine

16、Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,子宮內膜癌,PCOS患者可能同時具備多種子宮內膜癌的危險因素，例如肥胖、高胰島素血癥、糖尿病和子宮異常出血，其患子宮內膜癌的風險是正常女性的3倍。目前尚無證據(jù)表明PCOS是子宮內膜癌的獨立危險因素。,指南不建議對PCOS患者作常規(guī)子宮內膜厚度的超聲篩查（2，B）,Endocrine Society.J Clin Endo

17、crinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,肥胖,不同國家報道的PCOS患者肥胖發(fā)生率迥異，自30％～70％不等。PCOS患者的肥胖，特別是腹型肥胖與高雄及患者代謝障礙有關。肥胖的PCOS的患者的特征之一是SHBG水平的下降和生物可利用性雄激素向目標組織傳遞的增加。腹型肥胖還與脫氫表雄酮、雄烯二酮水平的升高有關；雌激素，尤其是雌酮水平的也有可能升高。PCOS的患者中，肥胖患者的月經(jīng)紊亂及長期稀發(fā)排

18、卵的發(fā)生率較體重正常的患者高，對促排卵藥物治療效果更差。肥胖患者對促排卵治療的反應也更為遲鈍。,指南強烈推薦對于PCOS患者進行BMI、體脂含量及腰圍的測定（1¦B),Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,抑郁,PCOS患者的抑郁發(fā)生率較正常人群有所增加。觀察性研究和問卷調查表明，PCOS患者抑郁發(fā)生率增加，自殺傾向較正常人群高

19、7倍。PCOS患者的抑郁癥及抑郁癥狀發(fā)生率的增加似乎與肥胖、雄激素水平、多毛、痤瘡及不孕無關。,指南建議對PCOS患者進行詳細的病史詢問以及時發(fā)現(xiàn)是否存在抑郁或焦慮，一旦確診需進行轉診及相應的治療(2¦C)。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,PCOS患者是抑郁的高發(fā)人群,抑郁或焦慮患者28%,PCOS患者(n=100)

20、中抑郁和焦慮發(fā)生比例(%),PCOS患者(n=100)中抑郁和焦慮癥狀與內分泌指標無關,李昕.中國臨床醫(yī)學.2013;20(3):343-345,,OSA（阻塞性睡眠呼吸暫停）,高雄激素和肥胖的共同影響，PCOS患者OSA的發(fā)病率并不低于男性，甚至高于男性。有研究證實，即使在調整了可能由BMI造成的偏倚后，PCOS患者的OSA發(fā)病率仍顯著高于對照組。所以提示PCOS患者OSA高發(fā)不足以直接歸因于肥胖，可能還有其它原因。PCOS患者的O

21、SA多發(fā)生于快速動眼期。,指南建議超重的/肥胖的青少年和有PCOS的女性進行OSA的篩查；經(jīng)多導睡眠圖明確診斷的OSA患者及時接受相關治療(2¦C)。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,2型糖尿病,PCOS患者罹患2型糖尿病幾率是正常人的5～10倍。美國PCOS患者糖耐量受損(IGT)的總體患病率為30％～35％，2型糖尿病

22、患病率為3％～10％，其中不肥胖的PCOS患者上述比例分別是10~15%和1~2%。,指南強烈推薦使用口服糖耐量試驗(OGTT)作為篩查IGT和2型糖尿病的有效指標（1¦B）。如果患者因各種原因拒絕OGTT檢查，可以考慮用糖化血紅蛋白檢查作替代（2¦C）。,* 建議3~5年復查一次，如臨床癥狀有進展，檢查頻率可相應增加，如出現(xiàn)向心性肥胖、體重大幅增加、糖尿病相關癥狀等（2¦C）。,Endocrine So

23、ciety.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,PCOS的高雄狀態(tài)影響患者糖代謝,一項觀察性、橫斷面研究，旨在評估血清雄烯二酮(A)和睪酮(T)濃度對PCOS患者代謝功能障礙的預測效果。研究共納入86例PCOS患者和43例對照組受試者。結果顯示，高雄狀態(tài)的PCOS患者空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)更高，血糖異常比例更高，胰島素敏感指數(shù)更低。,空腹胰島素(mIU/L),胰島素抵抗指

24、數(shù),糖代謝異?；颊弑壤?%),正常A/正常T,高濃度A/正常T,高濃度A/高濃度T,正常A/正常T,高濃度A/正常T,對照組,O'Reilly MW. J Clin Endocrinol Metab. Mar 2014; 99(3): 1027–1036,a,a,c,a,a,b,a,a,a,a：與對照組相比P＜0.05b：與對照組相比P＜0.01c：與對照組相比P＜0.001,心血管疾病,指南認為PCOS患者面臨的心血管危險

25、因素包括以下方面：肥胖，吸煙，高血壓，高脂血癥，亞臨床血管疾病，IGT，家族性早發(fā)心血管疾病。若存在以下四種情況之一者，考慮為心血管疾病的高?；颊撸捍x綜合征，2型糖尿病，臨床血管疾病、腎病或心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)。研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管事件的婦女有更低的SHBG水平和更高的雄激素水平。,指南推薦對于PCOS患者篩查是否存在以上心血管疾病的危險因素，以便及時進行干預（1¦C）。,Endocrine

26、Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,PCOS女性心血管風險分層詳細列表,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,治療策略要點,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,激

27、素避孕藥（HC）,對于月經(jīng)紊亂及多毛/痤瘡的PCOS患者推薦首選HC（即: 口服避孕藥，貼片或陰道環(huán)）治療（1,C）我們建議通過制定標準篩查應用HC的禁忌癥(詳見相關表格)，（1,B），對于患有PCOS的女性，尚無證據(jù)表明一種HC配方優(yōu)于另一種。（2,C）對于PCOS患者，目前沒有足夠的循證學依據(jù)可以定義HC最佳的使用持續(xù)時間。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;

28、98(12):4565-92.,,HC中的孕激素抑制LH水平及卵巢分泌雄激素，同時雌激素可提高性激素結合球蛋白水平，從而降低游活性離睪酮含量。目前已有的META分析表明HC可以改善胰島素敏感性，對PCOS患者的糖耐量無顯著影響。HC中所含孕激素所產(chǎn)生的雄激素活性對患者糖代謝的影響比炔雌醇的劑量更大。HC對于糖耐量正?；蛘哂蠫DM病史的女性來說，都不增加2型糖尿病的發(fā)病風險，也不增加體重。HC對患者脂代謝的影響似乎與HC成份有關。當

29、HC的成份對人體所產(chǎn)生的影響中雌激素活性占優(yōu)勢，則該種HC可以升高HDL并降低LDL，如果是雄激素活性占優(yōu)勢，效用則相反。對于HC不能改善的多毛癥，可選擇螺內酯治療。,激素避孕藥（HC）,使用HC（包括片劑，貼劑和陰道環(huán)）的注意事項,激素避孕藥（HC）禁忌證,,應用激素避孕藥（HC）須排除相關禁忌證，例如：超過160/100mmHg(1mmHg=0.133 kPa)的高血壓，病程超過20年的糖尿病。有神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變或腎臟病變，每

30、天抽煙超過15支等。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,,青少年PCOS患者的HC治療,對于可疑PCOS的青少年患者，如果治療目的是痤瘡、多毛、無排卵相關癥狀或避孕，建議將HC作為一線治療選擇。（2，C）對于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者，如果治療的目的是減重，亦建議將生活方式治療作為一線治療選擇。（2，C）對于尚未月經(jīng)初潮，

31、但對有臨床或生化高雄激素血癥，且第二性征發(fā)育明顯(如乳腺發(fā)育達到或超出Tanner四級水平)的女孩，建議開始予以HC治療。（2，C）對于青少年患者的HC使用最佳維持時間目前尚不明確。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,生活方式的調整,運動:建議PCOS患者應用運動控制超重和肥胖。（2, C）每天30分鐘中等至劇烈強度的運動可以有效

32、地抑制糖尿病以及代謝（異常）癥狀的進展。減重:對于超重肥胖的PCOS患者，減重可能對生殖以及代謝異常均有益，但對于正常體重的PCOS婦女似乎是無效的。（2, C）必要時可以選擇藥物或手術減重，可降低高雄激素血癥并使月經(jīng)周期恢復正常，目前尚無證據(jù)表明體重減輕與改善受孕率及妊娠結局相關。,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,,二甲雙胍,

33、指南反對將二甲雙胍作為改善PCOS患者皮膚癥狀、預防懷孕相關并發(fā)癥、肥胖的一線治療用藥。（2, C）建議將二甲雙胍用于有2型糖尿病或糖耐量異常且生活方式治療失敗的PCOS患者。（1, B）對于月經(jīng)不規(guī)律且不能用HC治療的PCOS患者，建議將二甲雙胍作為二線治療選擇。（2, B）,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,二甲雙胍,改變生活方

34、式治療不成功時，推薦使用二甲雙胍以預防PCOS和IGT女性糖尿病的發(fā)生。不建議將二甲雙胍用于多毛癥的治療。二甲雙胍治療痤瘡的研究證據(jù)不足。二甲雙胍治療最重要的臨床結果之一是可以有效改善月經(jīng)周期。對于規(guī)律月經(jīng)周期，有研究直接將二甲雙胍與OC作對比，證實二甲雙胍不如OC有效。,其他治療——不孕,,,不孕,推薦克羅米芬（或其他類似的雌激素調節(jié)劑如來曲唑）作為無排卵性不孕PCOS患者的一線治療藥物 （1，B）建議二甲雙胍作為PCOS患

35、者不孕治療的輔助用藥以預防IVF過程中的OHSS。（2，C）,Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,其他治療——不孕,多項大型多中心試驗對克羅米芬和二甲雙胍治療PCOS不孕的療效進行了研究。結果顯示克羅米芬與二甲雙胍聯(lián)用可改善妊娠率，與注射促性腺激素妊娠率改善效果相似。二甲雙胍可作為PCOS女性不孕治療的輔助藥物，且對于肥胖女性的治療效果

36、優(yōu)于非肥胖女性。二甲雙胍無論是單用還是聯(lián)合克氯米芬，都沒有足夠的證據(jù)證明其能夠提高活產(chǎn)率。建議妊娠試驗陽性后即停用二甲雙胍，沒有證據(jù)證明其在妊娠期間的應用對患者有益。二甲雙胍顯著增加胃腸道功能紊亂發(fā)生率，但對母體或胎兒無嚴重的不良影響。若一線口服藥物治療出現(xiàn)抵抗（不排卵）或失?。ㄅ怕训丛校扑]咨詢不孕治療專家尋求進一步治療建議。,,,,,,,胰島素增敏劑,其他降糖藥物,降脂藥,胰島素增敏劑屬于妊娠C級藥物，益處不明顯且缺乏大

37、型隨機對照研究，存在安全性問題(肝毒性、心血管事件及膀胱癌)，指南不建議使用。,GLP-l類似物及DPP4抑制劑對于PCOS是否有益目前尚缺乏相關證據(jù)。,指南不建議使用他汀類治療高雄激素血癥及無排卵的PCOS患者，但對于符合使用他汀類指證的PCOS婦女來說，在警惕不良反應的同時建議使用。,其他治療——其他藥物,美國內分泌學會(AES)2013年PCOS診療指南提出的問題和展望,青春期雄激素水平與體重呈正相關，且與成年后不育關聯(lián)。因此有必

38、要建立青春期特異性雄激素測定標準和切值。目前雄激素測定廣泛應用于臨床，但各種測定方法存在差異和不足，需要提高睪酮測定的精確性和可靠性，滿足臨床診療需要。需要提高睪酮測定技術的標準及其性價比。,,,Yu yang, Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2014,30(2):89-92Endocrine Society.J Clin Endocrinol Metab. 20