質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

1、除菌過(guò)濾器的選擇與小容量注射劑的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)除菌過(guò)濾器的選擇與小容量注射劑的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)摘要：從過(guò)濾材料的概述入手，闡述了除菌過(guò)濾器的選擇要點(diǎn)，同時(shí)通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法評(píng)估后選擇正確的除菌過(guò)濾器，并結(jié)合相關(guān)的生產(chǎn)操作控制，降低小容量注射劑的滅菌前微生物負(fù)荷。關(guān)鍵詞：除菌過(guò)濾器；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；小容量注射劑；完整性測(cè)試；在線(xiàn)監(jiān)測(cè)隨著藥品(特別是無(wú)菌制劑)的安全性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，無(wú)菌制劑的生產(chǎn)過(guò)程也受到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來(lái)越嚴(yán)格的管理，無(wú)菌制劑

2、的滅菌、無(wú)菌操作及除菌過(guò)濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟被逐漸放大置于最大強(qiáng)度和頻度的監(jiān)管中，而這確實(shí)也是無(wú)菌制劑的關(guān)鍵控制點(diǎn)。筆者所在單位有一條小容量注射劑流水線(xiàn)，生產(chǎn)產(chǎn)品為非最終滅菌無(wú)菌制劑，主要以除菌過(guò)濾和無(wú)菌操作保證再輔之以最終100℃水浴滅菌相結(jié)合的方式來(lái)達(dá)到無(wú)菌控制要求。本文通過(guò)對(duì)除菌過(guò)濾器的選擇和相關(guān)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，做出了較大的技術(shù)和管理改進(jìn)，降低了小容量注射劑的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。1除菌過(guò)濾材料的概述目前，用于過(guò)濾器常用的主要

3、過(guò)濾材料大致有：(1)混合纖維素酯，常用來(lái)制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過(guò)濾；(2)聚丙烯(PP)，做成折疊式，常用于筒式過(guò)濾器，有較大的孔徑，其具有親水性，屬粗過(guò)濾材料；(3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，屬精過(guò)濾材料，耐熱和耐化學(xué)穩(wěn)定，蒸汽滅菌承受性良好，可制成親水性濾膜，較廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)無(wú)菌制劑用水及注射用水的過(guò)濾；(4)聚醚砜(PES)，做成折疊式，常用于筒式過(guò)濾器，耐溫耐水解性能好，親水性材料，用于精度較高的溶液的

4、精過(guò)濾；(5)尼龍，做成折疊式，常用于筒式過(guò)濾器，親水性材料，常用作液體的精過(guò)濾；(6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折疊式，常用于筒式過(guò)濾器，疏水性材料，其是使用相當(dāng)廣泛的一種材料，耐熱耐化學(xué)穩(wěn)定，常用于水、無(wú)機(jī)溶劑及空氣的精過(guò)濾。另外，過(guò)濾材料按與水的關(guān)系分為親水性（水可浸潤(rùn)的）和疏水性（水不浸潤(rùn)）兩種。親水性的過(guò)濾材料主要應(yīng)用在水或水有機(jī)溶液混合的過(guò)濾和除菌過(guò)濾；疏水性過(guò)濾材料是通過(guò)水被截流或“引導(dǎo)”進(jìn)入濾膜，主要應(yīng)用在溶劑、酸、堿

5、和化學(xué)品過(guò)濾，罐設(shè)備呼吸器工藝用氣發(fā)酵進(jìn)氣排氣過(guò)濾。2除菌過(guò)濾器的選擇完整性試驗(yàn)，即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn)。確認(rèn)濾膜在除菌過(guò)濾過(guò)程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過(guò)濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)一個(gè)工作日。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線(xiàn)滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾膜。2.6除菌過(guò)濾器的選擇通過(guò)上述分析，我們選擇了0.22μmMillipe的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的

6、聚醚砜(PES)及尼龍材料的過(guò)濾器作為料液的備選終端除菌過(guò)濾器。目前，在0.22μm的除菌過(guò)濾器供應(yīng)商中，以Pall和Millipe兩家最為出色，兩公司均有超過(guò)50年以上的過(guò)濾器經(jīng)營(yíng)和研發(fā)歷史，各有特色，前者的液體用過(guò)濾器主要以聚醚砜(PES)和尼龍為特色，后者則聚偏二氟乙烯(PVDF)為強(qiáng)項(xiàng)。3除菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試為了確保除菌過(guò)濾器的過(guò)濾效果，需要對(duì)過(guò)濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試，以確保其過(guò)濾有效。目前主要的完整性測(cè)試方法有前

7、進(jìn)流、氣泡點(diǎn)和水侵入等測(cè)試方法，其主流測(cè)試儀有Pall的Flowstar和Millipe的Intergritest兩款。隨著98版GMP推行的日漸深入及新的藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，過(guò)濾器的完整性測(cè)試越來(lái)越受到企業(yè)和藥監(jiān)檢查官員的重視，幾乎是逢檢必查，特別是關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵控制步驟的過(guò)濾器的完整性測(cè)試已經(jīng)首當(dāng)其沖成為每次各種類(lèi)型的檢查重點(diǎn)。在上述材料的過(guò)濾器中，混合纖維素酯和聚丙烯(PP)的完整性較難檢測(cè)，一般視作無(wú)法檢測(cè)，故其無(wú)

8、法成為較好的終端除菌過(guò)濾器，存在較大的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。4從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析角度分析無(wú)菌過(guò)濾與相關(guān)改進(jìn)4.1小容量注射劑的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序流程圖如圖1所示。根據(jù)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序流程，我們對(duì)小容量注射劑的無(wú)菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析。由于該產(chǎn)品為終端0.22μm除菌過(guò)濾器過(guò)濾，并最終100℃、30min水浴滅菌的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，其滅菌程序的F0值偏低，無(wú)法滿(mǎn)足F0＞8，單純的水浴滅菌也無(wú)法達(dá)到滅菌效果，滅菌