鼻咽癌調強放療放射毒性與臨床及放射劑量學因素的相關性分析.pdf

1、研究背景:
　　 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國華南地區(qū)及東南亞常見的惡性腫瘤之一，尤其在我國廣東、廣西、海南、江西、福建、湖南等地高發(fā)，放射治療是公認的主要治療手段。由于鼻咽周圍存在著眾多的危險器官(organsat risk，OARs)，常規(guī)放療技術以及三維適形放療技術難以避免鼻咽周圍危險器官受到較高劑量照射，從而導致較多嚴重的放射毒性。隨著放療技術的不斷進步與發(fā)展，20世紀末發(fā)展起

2、來的調強放療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術，可以通過對每一射線束的輸出強度進行調節(jié)，實現在三維空間上適形腫瘤靶區(qū)的劑量分布，降低靶區(qū)周圍危險器官受照劑量，從而達到提高腫瘤控制率，同時減少正常組織放射毒性(radiation-induced toxicities)、改善患者生存質量的目的。鼻咽癌因其原發(fā)灶深居頭顱中央、周圍圍繞眾多危險器官以及靶區(qū)形狀極不規(guī)則等特點，使其迅速成為IMRT技

3、術的重要適應癥。近期大量臨床研究表明，鼻咽癌調強放療較常規(guī)放療或三維適形放療技術腫瘤局控率顯著提高，3年局部控制率可達90％以上;同時其放射毒性明顯減輕。
　　 各種放射毒性嚴重影響鼻咽癌患者放療后生存質量。常規(guī)放療時代，幾乎100％的患者放療后有較嚴重的口干，60％以上患者有遷延不愈的放射性中耳炎及聽力下降，50％以上的患者結束放療5年后有吞咽功能和發(fā)音功能障礙;放射性腦病、放射性齲齒、頜骨壞死等也是常見的放射后遺癥。調強放療

4、技術可使鼻咽癌極不規(guī)則的靶體積受到足夠劑量照射的同時顯著降低靶區(qū)周圍危險器官的受照劑量，為提高腫瘤局控率同時減輕急性放射毒性、降低遠期后遺癥發(fā)生率提供了技術支持。然而，任何新技術的成熟應用都需要一個知識和經驗積累的過程，調強放療技術的應用不僅對放療科醫(yī)師的斷層解剖、影像知識、腫瘤生物學行為的認識提出了更高的要求，對危險器官放射耐受性的認識也提出了新的挑戰(zhàn);雖然初步臨床結果顯示鼻咽癌的調強放療療效較常規(guī)放療顯著提高的同時部分放射毒性明顯減

5、輕，但在進一步降低其放射毒性方面仍存在很大研究和提高空間。本研究擬統(tǒng)計本組2010.3～2011.9接受調強放療的鼻咽癌患者放射毒性、臨床資料和放射劑量學資料，分析患者放射性耳毒性（放射性中耳炎與聽力障礙）、唾液腺毒性（口干）、口咽毒性（口咽粘膜反應及咽痛程度）和口腔毒性（口腔粘膜反應）等鼻咽癌常見急性放射毒性（放療開始-放療后6個月）與其臨床及放射劑量學因素的相關性。
　　 目的:
　　 調強放療是近年開展并推廣應用的

6、放射治療新技術，鼻咽癌是調強放療的重要適應癥。本研究擬分析鼻咽癌調強放療放射毒性與患者一系列臨床因素和放射劑量學因素的相關性，為進一步降低鼻咽癌調強放療放射毒性提供臨床劑量學參考依據。
　　 材料與方法:
　　 2010年3月～2011年9月在我組接受調強放療的鼻咽癌患者80例，所有患者均經我院病理科行病理檢查明確診斷，病理類型:非角化性未分化型癌75例(93.75％)，非角化性分化型癌5例(6.25％);具體分期如下（

7、按2010年AJCC第7版分期標準）:Ⅰ期7例(8.8％)，Ⅱ期14例(17.5％)，Ⅲ期34例(42.5％)，Ⅳ期25例(31.3％)。治療前均行鼻咽部+頸部MRI、全身骨掃描、胸部正側位片、腹部B超（或全身PET/CT），聲導抗、純音測聽等檢查以及三大常規(guī)、血生化等化驗。純音測聽以500，1000，2000，4000Hz聽閾平均值計算氣骨導值，放療前后氣骨導差值≥10dB則認為有意義。聲導抗根據鼓室圖分為A、B、C三型，A型為正常鼓

8、室圖，B型為中耳鼓室積液，C型為咽鼓管功能不良;放療前后聲導抗無變化為A—A、B—B、C—C，惡化為A—C、A—B、C—B，改善為B—C、C—A、B—A。所有患者鼻咽+上頸部（至舌骨水平）全程采取IMRT技術照射，舌骨水平以下頸部+鎖骨上區(qū)采用頸前半野常規(guī)放療技術，根據ICRU50號及62號報告勾畫靶區(qū)及危險器官。放療中、放療結束時、放療結束后3個月及6個月按RTOG急性放射損傷分級標準進行分級統(tǒng)計其口干、咽痛、聽力改變等放射毒性程度;

9、隨訪中位時間為12月（6～18月）。根據TPS計劃系統(tǒng)劑量統(tǒng)計表及劑量-體積直方圖，統(tǒng)計各危險器官受照劑量-體積（腮腺的平均劑量、V30、V40、V50;口腔的平均劑量、V30、V50、D5、D10及咽喉部平均劑量、V40、V45、V50、D5、D10）及耳朵各關鍵結構點劑量（中耳鼓室腔的中心點劑量、咽鼓管峽部中心點劑量、耳蝸中心點劑量、前庭中心點劑量、內耳門中心點劑量及上述各點的平均劑量）。
　　 統(tǒng)計學處理:
　　

10、應用SPSS13.0版本統(tǒng)計軟件進行數據處理，三組之間的比較采用單向方差分析(One-Way ANOVA)，如反應變量方差齊性則使用Fisher方差分析，如反應變量方差不齊則使用近似F檢驗的Welch方法;進行兩兩比較時，如三組間的反應變量方差齊性則采用LSD法，如三組間的反應變量方差不齊，則采用Dunnett's T3法。采用二分類Logistic回歸進行單因素及多因素分析患者放療后半年內聽力下降與年齡、性別、腫瘤T分期、是否化療、中

11、耳鼓室腔中心點劑量及咽鼓管峽部中心點劑量的相關性，將單因素分析中P＜0.10的變量納入多因素分析，P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。放療結束時、放療結束后3月、放療結束后6月三個時間點口干情況之間的比較采用多個相關樣本的非參數檢驗。采用單因素及多因素多分類Logistic回歸分析法對患者放射性唾液腺毒性（口干）、口咽毒性（口咽粘膜反應、咽痛）及口腔毒性（口腔粘膜反應）與患者年齡、性別、腫瘤臨床分期、腫瘤T分期、化療等臨床因素以及放射劑量學因

12、素進行相關性分析，將單因素分析中P＜0.10的變量納入多因素分析，P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。采用ROC曲線得出與放療結束時口干、急性放射性口腔粘膜炎、急性放射性咽喉部粘膜炎、咽喉部疼痛等有關的因素的最佳診斷臨界點。
　　 結果:
　　 80例患者160耳，放療前后電測聽14耳(8.75％)改善，102耳(63.75％)無變化，44耳(27.5％)惡化。經統(tǒng)計學分析，改善組、不變組與惡化組三組間中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸

13、、前庭及咽鼓管峽部等五個關鍵結構的中心點劑量和上述五點的平均劑量均存在顯著差異(F值分別為:7.713、8.786、9.661、8.627、4.990、10.810;P值分別為:0.002、0.001、0.001、0.001、0.008、＜0.001)。兩兩比較結果，不變組與惡化組的中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關鍵結構中心點劑量及上述五點的平均劑量均存在顯著的差異（P值分別為:0.001、0.001、＜0.001、＜

14、0.001、0.002、＜0.001）;而不變組與改善組及改善組與惡化組之間上述五個關鍵結構中心點劑量及平均劑量則無顯著差異(P值均大于0.05)。放療前后聲阻抗18耳(11.25％)改善，95耳(59.38％)無變化，47耳(29.38％)惡化。經統(tǒng)計學分析，改善組、不變組與惡化組三組間中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關鍵結構的中心點劑量和上述五點的平均劑量均存在顯著差異(F值分別為:8.063、9.038、9.062

15、、8.001、4.688、10.679;P值分別為:0.001、0.001、0.001、0.001、0.011、＜0.001)。兩兩比較結果，不變組與惡化組的中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關鍵結構中心點劑量及上述五點的平均劑量均存在顯著的差異(P值分別為:0.001、＜0.001、＜0.001、0.001、0.003、＜0.001);而不變組與改善組及改善組與惡化組之間上述五個關鍵結構中心點劑量及平均劑量則無顯著差異(

16、P值均大于0.05)。治療前后聲阻抗與電測聽不變組的中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部五個關鍵結構的中心點平均劑量分別為34Gy、39Gy、39Gy、31Gy及58Gy;惡化組的中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部五個關鍵結構的中心點平均劑量分別為39Gy、45Gy、46Gy、37Gy及62Gy。放療結束后半年內65耳(40.63％)出現聽力下降，95耳(59.37％)聽力較治療前無明顯變化。單因素二分類Logistic回

17、歸分析，年齡、T分期、中耳鼓室腔中心點劑量、咽鼓管峽部中心點劑量與放療后半年聽力下降有關（P值均小于0.10）;多因素二分類Logistic回歸分析結果顯示，只有年齡及中耳鼓室腔中心點劑量與放療后半年內聽力下降有關（P值分別為:＜0.001，0.026; OR值分別為:1.056，1.075）。
　　 放療結束時0～Ⅲ級口干發(fā)生率分別為:0例(0％)、11例(13.8％)、54(67.5％)、15例(18.8％);放療結束后3月

18、分別為:2例(2.5％)、41例(51.3％)、37例(46.3％)、0例(0％);放療結束后6月分別為:17例(21.3％)、56例(70％)、7例(8.8％)、0例(0％)。經多個相關樣本非參數檢驗得出，隨治療后時間的推移口干癥狀逐漸好轉（平均秩次分別為2.74，1.99，1.26; P＜0.001）。單因素多分類Logistic回歸分析，年齡、放療前后體重下降、放療前后雙側耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V30、V4

19、0及V50與放療結束時口干情況有關（P值均小于0.10）;年齡、腫瘤T分期、放療前后體重下降、放療前后雙側耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V40及V50與放療結束后3個月口干情況有關（P值均小于0.10）;年齡、放療前后體重下降、放療前后雙側耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V30、V40及V50與放療結束后6個月口干情況有關（P值均小于0.10）。多因素多分類Logistic回歸分析結果顯示，年齡及腮腺受照平

20、均劑量與放療結束時口干情況有關（P值分別為:0.016，0.008; OR值分別為:1.052，1.568）以及與放療結束后3個月口干情況有關（P值分別為:0.003，0.005; OR值分別為:1.078，1.784）。而與放療結束后6個月口干情況有關的因素有年齡、放療前后體重下降及腮腺受照平均劑量(P值分別為:0.001，0.046，＜0.001;OR值分別為:1.124，1.288，3.438)。經ROC曲線得到腮腺平均劑量診斷放

21、療結束時口干的最佳臨界點為27.2Gy，曲線下面積為0.852(P＜0.001)。
　　 放療過程中急性放射性口腔粘膜炎情況如下:0～Ⅳ級分別為6例(7.5％)，33例(41.3％)，31例(38.8％)，10例(12.5％)，0例(0％)。經單因素多分類Logistic回歸分析，腫瘤臨床分期、口腔受照平均劑量、V30、V50、D5及D10與放療過程中急性放射性口腔粘膜炎發(fā)生情況有關（P值均小于0.10）;多因素多分類Logis

22、tic回歸分析結果顯示，只有口腔受照平均劑量與放療過程中急性放射性口腔粘膜炎發(fā)生情況有關(P=0.025，OR=1.490)。ROC曲線得到，口腔受照平均劑量診斷急性放射性口腔粘膜炎的最佳臨界點為32.19Gy，曲線下面積為0.776(P＜0.001)。
　　 放療過程中急性放射性口咽粘膜炎情況如下:0～Ⅳ級分別為0例(0％)，9例(11.3％)，36例(45％)，35例(43.8％)，0例(0％)。單因素多分類Logistic

23、回歸分析，腫瘤臨床分期、誘導化療、同期化療、咽喉部受照平均劑量、V40、V45、V50、D5及D10與放療過程中急性放射性口咽粘膜炎程度相關（P值均小于0.10）;多因素多分類Logistic回歸分析結果顯示，只有同期化療、咽喉部V50與放療過程中急性放射性口咽粘膜炎程度相關（P值分別為:0.032，0.043;OR值分別為:0.242，1.151）。ROC曲線得到，咽喉部V50診斷急性放射性口咽粘膜炎的最佳臨界點為11.03％，曲線下

24、面積為0.826(P=0.001)。
　　 放療過程中咽痛情況如下:0～3級分別為0例(0％)，26例(32.5％)，37例(46.3％)，17例(21.3％)。單因素多分類Logistic回歸分析，腫瘤臨床分期、誘導化療、咽喉部受照平均劑量、V40、V45、V50、D5及D10與放療過程中咽痛程度有關（P值均小于0.10）;多因素多分類Logistic回歸分析結果顯示，只有誘導化療、咽喉部受照平均劑量及咽喉部D5與放療過程中咽

25、痛程度有關（P值分別為:0.009，0.007，0.037; OR值分別為:0.096，1.939，4.250）。ROC曲線得到，咽喉部受照平均劑量及咽喉部D5診斷咽痛的最佳臨界點分別為38.1Gy和54.385Gy，曲線下面積分別為0.911和0.938（P值均小于0.001）。
　　 結論:
　　 1.鼻咽癌調強放療后分泌性中耳炎及聽力下降的發(fā)生與中耳及內耳結構受照劑量相關。建議中耳鼓室腔、內耳門、耳蝸、前庭、咽鼓管

26、峽部受照劑量分別限制在34Gy、、39Gy、39Gy、31Gy、58Gy以下。
　　 2.放療后口干癥狀的嚴重程度與患者年齡、腮腺受照平均劑量及放療中體重下降相關。放療結束后，腮腺功能可隨著時間的延長逐漸非完全恢復;放療結束半年后大部分患者為0-Ⅰ級口干。腮腺受照平均劑量＞27.2Gy時，放療后口干顯著較重。建議腮腺受照平均劑量限制在27Gy以下，放療中加強營養(yǎng)支持控制體重下降幅度。
　　 3.急性放射性口腔粘膜炎的嚴重