定量序列-聚集特征關系模型構建與應用.pdf

1、淀粉樣蛋白的錯誤折疊和異常聚集是阿爾茲海默癥、II型糖尿病、朊病毒等相關蛋白質構象病發(fā)生的主要原因之一。然而，目前淀粉樣蛋白的聚集機理仍不清楚。研究表明，蛋白質中的關鍵序列是導致異常聚集的重要原因。目前對于這些關鍵序列的識別及其結構功能關系研究的滯后，成為澄清其聚集機制以及相關藥物研發(fā)的瓶頸。鑒于此，本文借助生物信息學方法建立定量序列-結構-聚集特征關系模型，用于預測多肽的聚集特征，同時利用分子動力學模擬、量子化學等理論方法對多肽的聚集

2、機理進行深入的研究。研究結果對預測多肽自組裝、鑒別蛋白質中可聚集多肽序列、理解肽/蛋白聚集機制以及設計潛在多肽聚集抑制劑和納米材料有重要理論意義和應用價值。
　　本研究主要內容包括：①定量序列-聚集特征關系模型構建：從180個六肽樣本入手，基于氨基酸廣義信息因子分析標度(FASGAI)以及天然和非天然氨基酸指數(shù)(NNAAIndex)表征參數(shù)分別建立了支持向量機(SVM)分類預測模型。研究結果顯示：FASGAI-SVM模型預測準確性

3、(Acc)、受試者操作特征(ROC)曲線面積分別為78.33％及0.83；NNAAIndex-SVM模型預測預測準確性(Acc)、受試者操作特征(ROC)曲線面積分別為76.11%及0.79。此外，將FASGAI表征因子組合決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡等方法建立模型對比結果顯示：FASGAI-SVM模型預測準確性、靈敏度、特異性和馬修斯相關系數(shù)分別為78.33%、88.24%、69.74%、58.34%相比于其他方法建模結果較好。此外，利用F-Sc

4、ore打分對模型36個FASGAI結構表征參數(shù)篩選，得出有九個變量對多肽的聚集有影響，分別位于六肽序列的三、四、五位點,推測六肽的聚集“熱點”主要與三、四、五位點上氨基酸性質有關。②FASGAI-SVM模型用于多肽聚集特征的預測：采用6-殘基窗口掃描β-淀粉樣蛋白(Aβ42)和胰島淀粉樣蛋白(hIAPP37)兩種蛋白中的六肽序列并預測其可聚集特性，對比發(fā)現(xiàn)模型識別出可聚集六肽片段與實驗報道結果具有較好一致性。利用分子動力學模擬和量子化學

5、理論方法對六肽聚集性進行評價，分析得出氫鍵以及氨基酸疏水性、電性以及體積性質對多肽聚集“熱點”的形成有重要影響。且不同環(huán)境下二聚體多肽鏈間相互作用有明顯區(qū)別，水環(huán)境下多肽多聚體更容易形成聚集；模型對三肽、四肽以及五肽的預測表明聚集序列中I、L、V、F、M五種氨基酸出現(xiàn)頻率較大，反映出疏水性對多肽聚集有重要影響。③FASGAI-SVM模型用于可聚集多肽的設計與理論驗證：利用模型設計出110條可能聚集的六肽。根據(jù)六肽殘基位點變化差異選擇11