慢加急性肝衰竭aclf共識討論肝衰竭定義和分型診斷

1、慢加急性肝衰竭（ACLF）共識討論----肝衰竭定義和分型診斷,王宇明 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院感染病專科分院,APASL關于ACLF共識討論的過程,各種形式、所有可包含的共識和印度共識對所有可用數(shù)據(jù)和共識進行綜述印度共識2整天的研討活數(shù)據(jù)共享推薦意見的雛形呈現(xiàn)達成一致的共識和未解決的遺留問題循證醫(yī)學定義、診斷、疾病持續(xù)時間的意見列出清單最后在網(wǎng)站上發(fā)表在2008年APASL會議上發(fā)布,肝衰竭包括的范圍類型、時

2、間限線和基礎目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學普遍性臨床特點診斷治療預后,慢加急性肝衰竭相關問題,機 制,慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較,,,,26w,肝衰竭發(fā)生的時間限線,1w,超急性,急性,4w,8w,先前無肝病,亞急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法國中國,英國,美國,急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美國,印度,英國,慢性肝炎/慢性肝病,自發(fā)失代償慢性肝病,正常肝

3、臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或肝移植,,急性打擊,慢性肝衰竭的急性打擊,時間(年),,正常肝臟,失代償,器官衰竭,肝功能逐漸惡化,死亡或肝移植,,急性打擊,慢加急肝衰竭的結局,,恢復到基線,死亡或肝移植,時間(年),,,,,,慢性肝損害,急性肝損害,,慢性肝損害,急性肝損害,,,急性和慢性肝打擊,定義和分型,ACLF定義：英國,,肝功能急劇惡化，病史超過2~4周；通常伴誘發(fā)事件，導致臨床癥狀急劇加重，伴有黃疸、肝性腦病

4、和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACHⅡ評分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非臨床定義SOFA：器官衰竭是必要的，遲發(fā)的特性時間限線：2-4周？,嚴重性評估模糊 時間和分值變化？強調(diào)肝??？,ALCF 定義要求(美國,kamath),ACLF的診斷標準(無ALF或失代償肝硬化)臨床生化放射學組織學ACLF的鑒別標準(有可能在其他情況下出現(xiàn))共同標準(出現(xiàn)在ALF或失代償

5、肝硬化)腹水、顱內(nèi)壓增高,定義ACLF (Diedier Samuel,法國),定義患者組：同源、異種疾病按照病因分組和預后依賴，不包含在定義中組織病理學有幫助，推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴重纖維化定義預后模型獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù)肝衰竭進展的時間過程：≤ 2周定義治療標準：評估治療的效果,日本的ALF/SALF/ACLF(Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定義已知或未知慢性肝病基礎上

6、發(fā)生的急性肝衰竭，伴有腦病和凝血酶原活動度降低(<40%)采用臨床癥狀持續(xù)時間而不是黃疸出現(xiàn)時間,ACLF現(xiàn)行定義存在的缺陷,基本定義慢性肝病患者出現(xiàn)ALF表現(xiàn)肝衰竭之外的器官功能紊亂必須，多少?凝血障礙未考慮凝血功能的評價(包括MELD)膽紅素水平不同的MARS治療對結果有影響至今未達成共識目前仍缺乏前瞻性預后評估,共識：ACLF肝衰竭的定義背景,發(fā)病機制：尚需更進一步的研究黃疸：T.Bil≥5mg/dl(

7、85μmol/L)和凝血障礙(INR≥1.5或凝血酶原活動度＜40%)腹水和腦?。河审w格檢查確定,共識：ACLF肝衰竭的定義,在慢性肝?。ㄏ惹霸\斷或未診斷） 基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,Ⅰ型：代償肝硬化參與事件(主要打擊)酒精性肝炎病毒性肝炎藥物性肝炎手術感染Ⅱ型：失代償肝硬化參與事件感染出血,ACLF的分型,誘 因,ACLF的急性誘因定義,感染性因素嗜肝

8、或非嗜肝病毒乙型肝炎（顯性或隱性）或丙型肝炎再活化其他影響肝臟的感染因素非感染性因素酒精：4周內(nèi)飲酒史肝毒藥物，中草藥自身免疫性肝炎或Wilson病發(fā)作靜脈曲張出血(未達成共識)外科手術未知的肝毒因素,臨床特點(Rajiv Jalan,英國),主要病理生理事件炎癥、器官功能障礙、中性粒細胞功能障礙SIRS與APACHEⅡ和MELD相比是較好的死亡預測指標非對稱性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制劑)和對稱性二甲基精氨

9、酸(SDMA)二甲基精氨酸評分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemia modified albumin)的作用,ACLF的急性誘因,東方主要與感染性病原相關嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(顯性/隱性)或丙型肝炎其他影響肝臟的感染因素西方主要與非感染因素相關酒精：4周之內(nèi)的飲酒史肝毒藥物，草藥自身免疫性肝炎突發(fā)或Wilson病外科手術,遠東地區(qū)急性肝損害病因,Cheng VCC et al Se

10、minar in liver disease,,,,乙型肝炎相關ACLF,自發(fā)性免疫清除期免疫逃逸期化療或免疫抑制治療后HBV再活化核苷類似物停藥耐藥,HBsAg陰性陽性病人化療后的HBV再活化,Hoofnagle et al Ann intern Med 1982,經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*,*多變量分析結果,Lau hepatol intl 2008,,,,HBV再活化相關的免疫抑制,癌癥的強烈化療

11、免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細胞因子)心臟、腎臟和肝移植骨髓移植HIV感染引起的嚴重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風險,224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究20%發(fā)生暴發(fā)性肝炎隱性乙型肝炎的定義：HBsAg陰性-, PCR測定HBV DNA+,COX比例風險模型分析,Hui and Lau et.al. Gastroen

12、terology 2005,,,,英國ACLF病因,Aliment Pharmacol Ther 2006,,,,德國ACLF病因,,,,澳大利亞ACLF病因,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,,,,丹麥ACLF病因,Liver Transpl 2001,,,,韓國ACLF病因,Liver Int 2005,,,,中國ACLF病因,Transpl Proceedings 2005,,,

13、,中國ACLF病因,Indian Gastroenterol 2007,,,,診斷和鑒別診斷,ACLF綜合征的臨床特性,肝功能異常黃疸、低蛋白血癥，腹水循環(huán)障礙在ACLF中，肝硬化循環(huán)改變進一步加重；其中包括平均動脈壓（ MAP）、全身血管阻力（SVR）、腎血流量（RBF）MARS相關研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學，提高患者生存率多器官衰竭門體分流型肝性腦?。≒SE）肝腎綜合征（HRS）高病死率,Se

14、n Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,膽紅素結果與疾病的嚴重性,膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致膽紅素水平高于ALF (！)ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標準(>20mg/dl)人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liv

15、er transpl 2000, heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病嚴重性標志(1998~2005日本調(diào)查結果),(Yasuhiro Takikawa),,,,ALCF:診斷實驗,目前尚無單項診斷實驗肝活檢：尚無單項組織病理學特性對ACLF有診斷意義模式1肝細胞氣球樣變；玫瑰花形成；細胞內(nèi)膽汁淤積模式2顯著小管增殖；粗糙的濃縮膽栓；嗜酸性變；高度纖維化,肝臟是ALCF的重要概念嗎？,代償良好慢性

16、肝病遭受直接損傷(首次打擊)→膿毒血癥 (二次打擊) →全身炎癥反應綜合征(SIRS) →多器官衰竭(MOF)代償/失代償肝病基礎上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊) →SIRS →MOF(二次打擊) →嚴重肝功能障礙,與ALF的區(qū)別,ALF指預先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR≥1.5)、不同程度的意識改變(腦病)，疾病持續(xù)時間少于26周ACLF在慢性肝病(先前診斷或未診斷)基礎上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4

17、周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病,表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別,,,,結 論,ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征ALCF的臨床標志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙；導致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預后不良膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障礙，在ACLF的病理生理過程中起著重要作用,述 評,極具文學色彩的ACLF定義,大法官Potter Stewart：“I cannot define it,

18、but I know it when I see it.”“我無法定義它，但看到它時我能認識它”美國Kamath：“pornography” definition “情色”定義,圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、發(fā)病機制及癥狀圖解,,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,無癥狀肝硬化(未診斷),肝硬化(已診斷),失代償肝硬化,,肝炎病毒,非肝炎病毒,細菌感染(膿毒血癥),酒精及其他毒物,靜脈曲張出血,HBV突破,,黃疸？(

19、是否必須?),膽紅素水平?,首發(fā)癥狀?失代償癥狀?,2、4、6、12周?,腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?,靜脈曲張出血?,慢性肝病的組成,急性致傷因素,ACLF“肝衰竭”發(fā)病機制和癥狀,ACLF共識討論稿的不足或問題（1）,ACLF不應與肝衰竭割裂開來研究將ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)按草案ACLF與CLF差別只在前者多了一個“急”字，但發(fā)?。?周者如何分類未見說明對CLF如何分型，草案未予明確,ACLF共識

20、討論稿的不足或問題（2）,2型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊將血清T.Bil定為≥85μmol/L是否恰當？失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出，但在終末期達到本標準者比比皆是迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出，故眾多學者提出其界定值應≥342μmol/L（20mg/dl）,表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA ＜ 40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L,,,慢加急性肝

21、衰竭（ACLF）定義,Wasmuth等有肝硬化的組織學改變有肝硬化室驗室或超聲證據(jù)最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和／或肝性腦?、颉蠹?，符合肝失代償定義，且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥

22、或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn),Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例評述： 8例病人幾乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1

23、034,慢性肝衰竭定義,慢性肝病基礎上發(fā)生多種肝功能的進行性降低伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,肝衰竭的病理改變,典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償 - 肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病 以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功能失

24、代償非典型改變： - 肝細胞功能的全面癱瘓（paralized）或頓挫（stuned） 而非壞死，如水腫型（肝細胞高度腫脹） - 肝硬化基礎上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償： 如ACLF,表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別,,,,類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型A 急性肝衰

25、竭相關HE B 門-體分流相關HE， 且無內(nèi)在肝細胞疾病C 與肝硬化及門脈高壓 陣發(fā)性HE 誘因型 和/或門-體分流相關HE 自發(fā)型 (無明顯誘因)

26、復發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治

27、療依賴型 輕微HE,表 肝性腦病的新分類法,,,A：acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,,,,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別,圖 急性肝衰竭與進

28、展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較,,,,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115~S123,ALF: 急性肝衰竭 SALF: 亞急性肝衰竭ACLF: 慢加急性肝衰竭 CLF: 慢性肝衰竭,,692例肝衰竭患者的生存曲線,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所,有（無）肝硬化基礎肝衰竭預后因素不同,有肝硬化PI=0.022

29、5; Age+1.075×HE +0.275×LogeALT+0.362× LogeTB － 0.751×LogePTA ＋ 0.217× LogeBUN無肝硬化PI=0.016×Age+1.148× HE＋0.294× LogeTB －0.826×LogePTA,* HE(肝性腦病)有=1，無=0,預后指數(shù)（PI）,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感

30、染病研究所,圖 171例肝衰竭（肝硬化 有/無）預后判斷ROC曲線,PI預測結果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評分,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset diseaseAcute-on-Chronic Liver Failur

31、e (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver diseaseClinical manifestations similar – encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodi

32、latation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance,新方案的優(yōu)點,符合國內(nèi)外學者的最新認識以肝細胞壞死為主者可歸入ALF或SALF - 二者以2周為界以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF - ACLF：慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償 （T.Bil≥171μmol/L） - CLF：終末